diskussion
våra data bekräftar att en expanderad CAG – trinukleotidrepetition i den humana A1A-kalciumkanalgenen är mutationen som orsakar sjukdom i en grupp familjer med SCA6-varianten av ADCA.15 Vi hittade SCA6-mutationen hos cirka 13% av tyska familjer med ADCA och dessutom hos fyra patienter som ansågs ha sporadisk ataxi innan molekylär diagnos var tillgänglig. Förekomsten av SCA6 verkar vara liknande eller något högre än SCA1 (sex av 69 familjer) och SCA2 (åtta av 69 familjer) men mycket mindre frekvent än SCA3 (31 av 69 familjer). Men 15 av 69 familjer i vår serie fortsätter att karakteriseras genetiskt och är kandidater för SCA4, SCA5 eller hittills odefinierade former av SCA. Frekvensfördelningen av SCA-mutationerna kan variera avsevärt i olika geografiska regioner på grund av grundareffekter.20 våra uppgifter representerar distributionen i västra delen av Tyskland.
intressant nog fann vi SCA6-mutationen också hos fyra patienter med ”sporadisk” ataxi som indikerar att ungefär en tredjedel (fyra av 13) av våra SCA6-släkter hade feldiagnostiserats som sporadisk sjukdom tidigare. Retroaktivt var familjehistoria inte strikt informativ hos alla fyra patienterna, eftersom i tre fall dog en förälder i en yngre ålder än ataxi manifesterad i deras avkommor. I det fjärde fallet hade mamman gångproblem som tillskrivs ålderdom (88 år) medan sonen utvecklade ataxi vid 53 års ålder. Men i alla fyra släkten drabbades ingen ytterligare familjemedlem av sjukdomen. Även om i dessa fall retroaktivt en ärftlig sjukdom inte kan uteslutas, verkar SCA6 vara vanligare hos patienter med förmodad sporadisk ataxi än andra former av SCA. I vår serie hade alla patienter med SCA1 och SCA3 en familjehistoria av bestämd dominerande ärftlig sjukdom. I SCA2 presenterades en patient som sporadisk ataxi men hos denna patient etablerades en de novo-mutation från en instabil mellanliggande allel.21 ökad frekvens av förmodade sporadiska patienter med SCA6 kan bero på den sena manifestationen av sjukdomen (hos nio av 21 patienter över 55 år) och till mindre framträdande förväntan (tidigare debut, snabbare progression och allvarligare sjukdom i på varandra följande generationer) i SCA6 jämfört med SCA1, SCA2 och SCA3. Detta leder till högre frekvenser av oinformativa familjehistorier och felaktig tolkning av gångstörningar som funktionshinder relaterade till ålderdom eller andra störningar som stroke. Därför rekommenderar vi att patienter med uppenbarligen sporadisk ataxi testas för SCA6-mutationen. Ofullständig penetrans skulle vara en annan förklaring till närvaron av SCA6-mutationen hos patienter med uppenbarligen sporadisk ataxi, men vi hittade inte asymptomatiska genbärare i friska kontroller.Meiotisk instabilitet och förväntan är ett framträdande inslag i SCA1, SCA2 och SCA3. Vi hittade dock inte överföringsinstabilitet i vår lilla SCA6-kohort. Trots stabila upprepningslängder förekom förväntan upp till 21 år i personligen undersökta fall. I en” sporadisk ” patient (början vid 53 år) hade vems mamma gångstörning utöver 88 års ålder förväntan kan vara 35 år, men varken personlig undersökning eller molekylär testning var tillgänglig hos modern.
fenotyperna av SCA1, SCA2, SCA3 och SCA6 visar enorm variation inom sjukdomarna och en väsentlig överlappning mellan dem (tabell 3; för detaljer om våra patienter med SCA1, SCA2 och SCA3 (se Sch Opportunilset al22-24). Trots den stora variationen av symtom som åtföljer ataxi var inget kliniskt tecken begränsat till en genetiskt definierad undergrupp av ADCA. Denna icke-specificitet förhindrar förutsägelsen av den underliggande molekylära defekten från kliniska undersökningar, åtminstone för enskilda fall. Emellertid är början efter 55 års ålder och ett övervägande cerebellärt syndrom med mindre framträdande involvering av icke-cerebellära system frekvent i SCA6. Ändå är SCA6 inte en” ren ” cerebellär ataxi som beskrivs som ADCA typ III genom Hårdning19 eftersom den åtföljdes av milda former av yttre oftalmoplegi, spasticitet eller perifer neuropati hos alla patienter i vår serie med en varaktighet av mer än fem år. Dysfagi var ett vanligt symptom i SCA6 och betraktas som ett tecken på bulbar involvering i spinocerebellära ataxier. Eftersom gagreflexer och uppåtgående rörelse i den mjuka gommen var normala hos våra patienter med SCA6 sväljproblem kan orsakas av ”ataxi” i palatofaryngeala muskler och kan inte betraktas som ett bevis på multisysteminvolvering.
diplopi var ett vanligt symptom hos patienter med SCA6 eller SCA3 men saknades i huvudsak hos patienter med SCA1 eller SCA2. Diplopi verkar dock vara mindre störande bland patienter med SCA6 eftersom denna grupp inte var intresserad av att testa prismglasögon för att kompensera för problemet. Däremot var diplopi för patienter med SCA3 ett frekvent och stort problem som hindrade läsning såväl som andra aktiviteter. Prisma glasögon var åtminstone en del hjälp i SCA3. Visuella framkallade potentialer var normala i SCA6 men visade reducerade amplituder hos ett betydande antal patienter med SCA1, SCA2 eller SCA3.22-24
MR avslöjade övervägande cerebellär atrofi utan signifikant hjärnstammengagemang trots sväljproblem och oftalmoplegi hos många patienter. Dessa fynd överensstämmer med den ursprungliga rapporten15 och med neuropatologiska fynd i en familj som ska ha SCA625 som visar allvarlig förlust av Purkinje-celler och måttlig förlust av granulatceller, dentatkärnneuroner och neuroner i den underlägsna oliven men endast mycket mild atrofi i hjärnstammen.
a1A-isoformen som är involverad i SCA6 har visat sig utgöra P, eller Q, eller båda typerna av kalciumkanaler, vilka är de dominerande kalciumkanalerna i Purkinje-och cerebellära granulatceller.2627 upptäckten att mutationer i A1A-kalciumkanalen orsakar ataxi och cerebellär degeneration (av Purkinje-och granulatceller) i vacklande (tg) och smalare (tg1a) möss som visar cerebellär ataxi och anfall28 stöder hypotesen att denna kanal är väsentlig för normal funktion av Purkinje-och cerebellära granulatceller. Till skillnad från den dominerande naturen hos SCA6-mutationen betraktas TG-och tg1a-mutationerna som recessiva. Noggranna kvantitativa studier av Purkinje-celler i möss som är heterozygota för TG-och tg1a-mutationen saknas emellertid.
nyligen har Ophoff et al16 visat att fyra missense-mutationer i A1A-kalciumkanalgenen orsakar familjär hemiplegisk migrän och två mutationer som stör den öppna läsramen för samma gen orsakar episodisk ataxi typ 2. Därför måste familjär hemiplegisk migrän, episodisk ataxi typ 2 och SCA6 betraktas som allelstörningar. Detta kan förklara varför familjär hemiplegisk migrän såväl som episodisk ataxi typ 2 är associerad med cerebellär atrofi.2930 intressant, i familjär hemiplegisk migrän hade endast familjer kopplade till kromosom 19p13, platsen för A1A-kalciumkanalen, cerebellär atrofi.31 Kliniskt är nystagmus det enda permanenta cerebellära tecknet i episodisk ataxi typ 2, medan vissa patienter med familjär hemiplegisk migrän utvecklar ataxi bredvid cerebellära okulära motorstörningar.2930
även om samma jonkanal är involverad i episodisk ataxi typ 2, familjär hemiplegisk migrän och SCA6, hade patienter med SCA6 inte funktioner av episodisk ataxi typ 2 eller familjär hemiplegisk migrän. Ataxi kan upplevas som ett intermittent problem i början av SCA6 men detta är liknande i andra former av SCA. Intrycket av intermittenta förändringar är ofta relaterat till perioder av känslomässig stress som multiplicerar motorsystemproblem. Annars rapporterades ingen episodisk karaktär av symtom av våra patienter med SCA6. Dessutom klagade ingen av våra patienter med SCA6 på episodisk huvudvärk i motsats till patienter med episodisk ataxi typ 232
den patogena mekanismen som induceras av expanderade CAG-upprepningar antas vara en vinst av funktion förmodligen medierad av associerade proteiner.33 patofysiologi kan dock vara annorlunda i SCA6 eftersom SCA6-genen kodar för ett protein som är väsentligt för överlevnad av Purkinje och granulatceller. Spänningsberoende kalciumkanaler förmedlar inträdet av kalcium i neuroner och spelar en viktig roll i membranexcitabilitet, sändarfrisättning och genuttryck.34 kalciumkanaler består av flera underenheter med den huvudsakliga porbildande enheten som medierar kanalaktivitet med hjälp av den underenhet som utgör den underenhet som bildar den. Eftersom CAG-upprepningsutvidgningen i SCA6-genen översätts till en expanderad glutaminsträcka kan den direkt störa den normala funktionen hos A1A-kalciumkanalen.
identifiering av SCA6 som en jonkanalstörning som orsakas av samma spänningsberoende kalciumkanal som i episodisk ataxi typ 2 och familjär hemiplegisk migrän kan ha viktiga konsekvenser för nya terapeutiska strategier. Acetazolamid är tänkt att modulera funktion i spänningsberoende jonkanaler via producerande metabolisk acidos. Intressant är det effektivt att minska frekvensen och intensiteten av attacker i episodisk ataxi typ 2. Dessutom är kalciumkanalblockerare såsom flunarizin potenta läkemedel för att förebygga migrän. Slutligen ger beskrivningen av genen och mutationen som är ansvarig för SCA6 möjlighet att karakterisera denna jonkanal farmakologiskt i normala och mutanta varianter. Denna potential väcker förhoppningar om rationella begrepp för en orsakande terapi åtminstone i en form av SCA.