Sök

sammanfattning: sicklecellsjukdom (SCD), den vanligaste allvarliga monogena sjukdomen i världen, är känd för kännetecknet vaso-ocklusiva kriser som orsakar stort lidande och försämring av hälsan för dessa patienter. År 1949 avslöjade upptäckten av det onormala sicklecellhemoglobinproteinet (HbS), den globala kedjan, en mutation där glutaminsyra ersätts med en valin (6glu val). Från denna upptäckt kom den patofysiologiska mekanismen baserad på onormal polymerisation av deoxi-HbS. Medan en viktig upptäckt har denna initiala mekanism ännu kunnat redogöra för kaskaden av händelser som utlöser dessa kriser och har därför erbjudit få behandlingsalternativ för dessa patienter. I röda blodkroppar leder förändringar i membranstrukturen till förändringar i deras biomekaniska beteenden. En litteraturöversikt har genomförts och en möjlig sicklecellpatofysiologisk mekanism som involverar potentialen för onormal polymerisation av det kritiska aktinproteinet (i spektrin-aktinkomplexet) i cytoskelettet för röda blodkroppar har identifierats. Denna översyn kommer att diskutera interaktionen mellan valin och glukos på HbS-molekylen och hur det kan leda till en destabilisering av HBs-röda blodkroppar cytoskelett och SCD-kriser.

introduktion

sicklecellsjukdom (SCD), den vanligaste allvarliga monogena sjukdomen i världen, har erkänts som ett stort folkhälsoproblem av Världshälsoorganisationen och FN: s utbildnings -, vetenskapliga och kulturella organisation (Rees et al., 2010; Chiang och Frenette, 2005; Bunn, 1997). År 1949 avslöjade upptäckten av det onormala sicklecellhemoglobinproteinet (HbS), den globala kedjan av hemoglobin, en mutation där glutaminsyra ersätts med en valin (6glu 6glu val) (Figur 1) (Pauling et al., 1949). Från denna upptäckt kom den patofysiologiska mekanismen baserad på onormal polymerisation av deoxy-HbS (Bunn, 1986). Medan en viktig upptäckt, har denna initiala mekanism ännu kunnat redogöra för kaskaden av händelser som utlöser dessa kriser och har lämnat få behandlingsalternativ för dessa patienter (ODI Ouguivre et al., 2011). Det är absolut nödvändigt att den exakta patofysiologiska förståelsen av en sjukdom definieras exakt för att utveckla nya terapeutiska hypoteser som ska testas. I röda blodkroppar leder förändringar i membranstrukturen till förändringar i deras biomekaniska beteenden (Li et al., 2018). En möjlig patofysiologisk mekanism som involverar potentialen för onormal polymerisation av det kritiska aktinproteinet (i spektrin-aktinkomplexet) i HBs-cytoskeletnätverket för röda blodkroppar har identifierats. Cytoskeletten är ansvarig för cellformen, rörelsen (inom och hela cellen), håller cellstrukturer på plats och stärker celler. En diskussion kommer att genomföras om interaktionen mellan valin och glukos på HbS-molekylen och hur det kan leda till en destabilisering av HBs röda blodkroppar cytoskelett, vilket påverkar cellform, rörelse, organisation, styrka och eventuellt SCD-kriser.

valin och Grenade Aminosyraegenskaper

aminosyror, byggstenarna i proteiner, karakteriseras som väsentliga eller icke-väsentliga (Paddon-Jones och Rasmussen, 2009). Essentiella aminosyror kan inte syntetiseras tillräckligt i kroppen och de måste erhållas från matintag (Chen och Yang, 2015). Valin är en grenad aminosyra (BCAA) som anses, tillsammans med leucin och isoleucin, vara den vanligaste av de essentiella aminosyrorna. BCAA är kända för att samarbeta med insulin för att fungera som anabola signaler för att förändra tillväxten av energikrävande vävnader (dvs., actin, 2016) (Yoon, 2016). Samspelet mellan aminosyror i en lösning av vattenhaltig glukos (dvs blodserum) är avgörande för att förstå de biokemiska processerna hos levande celler (Yoon, 2016). Sänkta blodnivåer av valin, via proteinbegränsning, har kopplats till minskade fastande blodsockernivåer (Fontana et al., 2016). För att förstå varför sänkta nivåer av valin kan leda till förändrade blodsockernivåer (och möjliga förändringar i aktinpolymerisation) måste man förstå att det finns olika typer av interaktioner mellan vissa aminosyror och glukos beroende på deras hydrofila kontra hydrofoba klassificering (Khanuja och Chourey, 2014).

i mutanten HBs finns en valin i positionen av glutamat (Figur 1). Eftersom glutamat (normal Hgb) är negativt laddat, surt, polärt och hydrofilt medan valin (HbS) är icke-polärt och hydrofobt i naturen är det logiskt att det kan interagera annorlunda med den hydrofila glukosmolekylen (Kharakoz, 1991; Alayash et al., 1987). Det hydrofila glutamatet är känt för att reversibelt och/eller övergående interagera med syret (jonisk interaktion) och den hydrofila glukosmolekylen mellan hydroxylgruppen (OH) I glukosen och aminosyrornas Joniska centra, medan den hydrofoba valin är känd för att irreversibelt interagera (glykation) med den hydrofila glukosen och på grund av denna irreversibilitet har en större sannolikhet att skapa Schiff-kroppar., 2016; Khanuja och Chourey, 2014). Denna irreversibla valin-interaktion (beta-subenheten Val-1 i en normal hemoglobinmolekyl) med en glukosmolekyl till N-terminalen för denna aminosyra är också anmärkningsvärd eftersom den står för cirka 80% av hemoglobinmätningen A1C (HbA1c) i normalt hemoglobin med den andra cirka 20% som tillhör de mer övergående interaktionerna mot sockerarter som är fästa vid de icke-N-terminala platserna (huvudsakligen 11 lysinrester) för att äventyra det totala glykerade hemoglobinet (Shapiro et al., 1980). Därför ökade detta eventuellt irreversibel hemoglobinglykation vid de två ytterligare och lättillgängliga (på grund av platsen på de mutanta beta-subenheterna, Figur 1) Val-6 i ~270 miljoner hemoglobinmolekyler i HbS röda blodkroppar kan leda till en tredubbling av irreversibel glykation inom en HBs röda blodkroppar. Denna tredubbling av glykation kan sedan leda till signifikant högre nivåer av pyruvatproduktion från Amadori-biprodukterna som förekommer i erytrocyten från denna reaktion och kan i slutändan Mata pyruvat-mjölksyrajäsningsgenererad ATP/ATPas-aktivitet (figur 2) (McCullagh et al., 2014; Jain och Lim, 2000). Det är också känt att G-aktin + ATP, tillsammans med katjonkoncentrationer, fungerar tillsammans för att erbjuda finjustering av kritisk koncentration (Cc) som är nödvändig för homeostas i polymerisations-/depolymerisationsprocessen för F-aktinfunktion (Figur 3) (Edwards et al., 2014). Konsekvenserna av detta potentiella brott mot balans / tröskel för detta G-aktin + ATP / Cc som kan förekomma med denna möjliga signifikanta ökning av mjölksyrafermenteringsgenererad ATP i HbS röda blodkroppar och hur det kan påverka finjusteringen av F-aktinfilamenten (dvs. spektrin-aktinkomplex) kommer att diskuteras (Figur 4).

finjustering av aktin

aktin är ett globulärt protein som bildar mikrofilament och tjänar en multifunktionell roll i eukaryota celler (Edwards et al., 2014; Carlier, 1991). Aktincytoskelettet är känt för att spela instrumentella roller i de mekaniska, organisatoriska och signalerande processerna hos celler (Qian et al., 2017). Individuella filament ansluter till varandra för att bilda tvärbindningsnätverk som interagerar med andra molekyler främst i membranet för att bilda subcellulära komponenter som är involverade i cellmigration, membranhandel och transport, sammandragning, vidhäftning och utskjutning (Samuel och Lux, 2016; Edwards et al., 2014; Holmes et al., 1990). Aktinfilament (F-aktin) polymeriserar och depolymeriserar också (med G-aktinpolymerer) för att bibehålla sin dynamiska homeostas genom att lägga till/ta bort aktin-subenheter till de snabbare växande taggtrådarna ( + ) och de långsammare spetsiga (-) ändarna för att växa och krympa snabbt (Edwards et al., 2014) (figurerna 3 och 4). ATP-hydrolys är katalysatorn som bränner aktinfilamentdynamiken (G-aktin + ATP) genom att använda ATP för att binda dessa subenheter tillsammans i närvaro av katjoner för att bilda F-aktinfilamenten (Edwards et al., 2014; Korn et al., 1987). Cc uppstår när en minsta koncentration av ATP-G-aktiner förblir över tröskeln Cc där polymerisation sker (vid den positiva änden av F-aktinfilamentet) och under tröskeln Cc där depolymerisering sker (vid den negativa änden av F-aktin) (Figur 4) (Lodish et al., 2016). När en cell upprätthåller en dynamisk jämvikt med aktins finjustering initieras polymerisation av G-aktin med en fördröjningsperiod under vilken kärnbildning inträffar och polymerisationsverkan når ett stabilt tillstånd av homeostas där tillsatshastigheterna och förlusten av subenheter är lika (löpband) och/eller ett tillstånd där den positiva änden växer och den negativa änden fullbordar en borttagningsprocess (Pantaloni et al., 1984) (Figur 4). När processen fortsätter konverterar filamenten sedan ATP till ADP när de åldras, så denna bundna nukleotid modererar montering/demontering av filamenten (Edwards et al., 2014). Omvänt kan problem uppstå när ATP G-aktin (G-aktin + ATP) yttre koncentration ligger över denna balanserade/tröskel Cc för både de positiva och negativa ändarna av F-aktinfilamentet, och det finns en ökad/onormal tillväxt (polymerisation) av filament (F-aktin) (Lodish et al., 2016; Korn et al., 1987) (Figur 4). Omvänt, när ATP G-aktinkoncentrationen är under Cc för både de positiva och negativa ändarna av F-aktinfilamentet, finns det en onormal depolymerisering eller förkortning/fragmentering av filamentet (F-aktin) (Figur 4) (Betz et al., 2009; Lodish et al., 2016; Korn et al., 1987). Förhöjda nivåer av ATP, i närvaro av ökande nivåer av katjoner, är kända för att höja Cc och förändra denna tätt kontrollerade dynamiska jämvikt av bildandet av F-aktin, genom att föröka okontrollerad polymerisation (utan depolymeriseringsbalans) och i slutändan den onormala och ofta patologiska förlängningen av F-aktinfilamenten (figurerna 3 och 4) (Kudryashov och Reisler, 2013; Pantaloni et al., 1984). Följande ekvation (Eq. 1) definierar reaktionen för den reversibla katjonbundna aktinpolymerisationen:

ekvation 1.

KT

Ei + A + ni Jacobi Ei+1 i

där Ei och Ei+1 är ändarna på i-eller i+1-underenheterna, A är en friaktin monomer, n är nettoantalet katjoner (I) införlivade i filamentunderenheten, och KT är den termodynamiska jämviktskonstanten (ren kraft genererad) (kang et al., 2012).

aktinfilamenten i den normala röda blodkroppen genomgår dynamisk subenhetsutbyte samtidigt som en ganska kort enhetlig längd på ~37 nm bibehålls (Gokhin et al., 2015). Det faktum att dessa f-aktinfilament behöver behålla denna korta och enhetliga längd talar om de förlängningsförändringar som eventuellt kan uppstå med förhöjda nivåer av ATP (i närvaro av katjoner) och den inverkan detta kan ha på sammansättningen/organisationen av spektrin-aktinkomplexet i cytoskelettet för röda blodkroppar. Cc: s katjonberoende av ungefär 1 netto Mg2+, Ca2+ eller K+ som associerar med varje G-aktin-subenhet vid införlivande i F-aktinfilament tros också reglera böjstyvheten hos F-aktinfilamenten och i slutändan cellens deformerbarhet och rörelse (kang et al., 2012; Orlova och Egelman, 1993; Martonosi et al., 1964). Därför kan den möjliga ökade ATP-nivån till följd av ökad mjölksyrafermentering (från överskott av pyruvater) på grund av den potentiella ökade irreversibla glykationen (triplikat) av beta-subenheten Val-1 plus ytterligare två vid val-6-aminosyran (beta-subenheter) i ~270 miljoner HBs-molekyler i varje röd blodcell tillsammans med närvaron av katjoner leda till bildandet av långsträckta och styva stavar av aktin och den ultimata disassociationen av spektrin-aktinmeshwork-komplexet och störning i cytoskelettet hos HbS röda blodkroppar (figur 3 och 4).

störning av SCD erytrocyt Cytoskeletal struktur och funktion

erytrocyten har en karakteristisk biconcave-skivform som drivs av zeta-potentialen och ger ett ytarea till volymförhållande som är optimalt för och deltar i det effektiva gasutbytet (Wang och Popel, 1993). Under de cirka 120 dagarna cirkulerar dessa celler genom kroppen, de utsätts för stora mängder skjuvkraft när de navigerar i mikrovaskulaturen (Gokhin et al., 2015). För att klara och utföra de dynamiska deformationerna som behövs för att fungera under dessa skjuvkraftsförhållanden består deras cytoskelett av ett speciellt lipid-dubbelskikt, transmembranproteiner och ett trådformigt nät eller nätverk av proteiner. Det röda blodkroppsmembranet cytoskeleton består i grunden av (2CG 1cg1) – spektrintetramerer som sammanbinder korta aktinfilament (37 nm) i ett tvådimensionellt kvasi-sexkantigt nät som sitter under lipid-dubbelskiktsmembranet (Gokhin et al., 2015). I närvaro av den tilldelade Cc av ATP-G-aktin regleras aktinfilamentlängderna av aktin-capping-proteiner, AUC-adducin, två tropomyosinisoformer (tm5b och tm5nm1) och tropomodulin-1 (gokhin et al., 2015). Detta spektrin-aktinnät eller nätverk är fäst vid cellen av ankyrin (bildande Band 3/AE1) och av protein 4.1 som bildar det junktionella komplexet med glykoforin C (Machnicka et al., 2014). Eftersom huvudmembranskelettproteinet är bundet av de relativt enhetliga och korta (~37 nm) aktinfilamenten (F-aktin) och aktinbindande proteiner är den dynamiska jämvikten/homeostasen (längden) av dessa filament viktigt för att upprätthålla cytoskeletal form och funktion av röda blodkroppar (Gokhin et al., 2015). Både hydrolys och mjölksyrafermentering är kända katalysatorer som bränner filamentdynamiken, och faktorer som kan påverka nivåerna av tillgänglig ATP inom denna unika cell bör undersökas och övervägas (Pantaloni et al., 1984). Medan ATP-utarmning i den röda blodkroppen har kopplats till en fosforylering (katalyserad av proteinkinas C) som demonterar 4.1 r/spectrin/aktin trimer och en minskad total stabilitet i det röda blodkroppsmembranet, förhöjda nivåer av mjölksyrafermentering genererad ATP måste också övervägas med avseende på F-aktinjämvikt (Betz et al., 2009). Hemoglobinmembraninteraktionerna och bindningsställena är mycket komplexa med varierande affiniteter till Band 3/AE1, fosfolipider och glykoforin (Bolvin, 1984). När det gäller HbS blir den möjliga destabiliseringen av dessa bindningsställen (på grund av spektrin/aktin-obalans) som ligger inom strukturen hos det röda blodkroppsmembranet ännu mer kritisk på grund av dess redan minskade syrebindande affinitet (Bolvin, 1984).

Diskussion

substitutionen av valin för glutamat på HbS-molekylen och det förändrade utnyttjandet av glukos (irreversibel glykation) av valin på grund av dess hydrofoba egenskaper (i motsats till de hydrofila egenskaperna hos glutamat i det normala hemoglobinet) kan öka andelen irreversibel glykation i de röda blodkropparna hos sigdcellspatienter och i slutändan öka den genererade ATP-ATPas-tillgängligheten och aktiviteten (Figur 4). Denna ökade ATP-tillgänglighet (tillsammans med ökade serumkatjoner) kan öka ATP G-aktinkoncentrationen (över Cc-tröskeln för de positiva och negativa ändarna av F-aktinfilamenten) så att den blir över Cc, vilket leder till en onormal förlängning av styvt filament (aktinstavar) och/eller en förlust av den dynamiska jämvikten i F-aktinfilamenten (Figur 4) (McCullagh et al., 2014; Pantaloni et al., 1984). Denna förlust av jämvikt kan orsaka patofysiologiska förändringar i den röda blodkroppens cytoskelett (f-aktin patologisk och styv förlängning av sickling) och eventuellt störningen av nätnätet som rymmer den stora anjonkanalen, Band 3/AE1, liksom andra membrankanaler (aquaporiner, etc.) som kontrollerar membranhandel för att upprätthålla cellneutralitet, hydrering och övergripande funktion (Figur 4 och figur 5).

slutsatser

nuvarande mekanistiska modeller tyder på att membranförändringar i HBs röda blodkroppar beror på bildandet av deoxi-HbS-polymerfibrerna som utlöser en hel kaskad av förändringar i det röda blodkroppsmembranet (Edelstein et al., 1973). Denna översyn föreslår att den faktiska membrankomponenten av aktin som aktivt deltar i formen och funktionen hos den röda blodkroppen också bör övervägas hos sigdcellspatienterna på grund av det kända beteendet hos valin och de möjliga glykationsvariablerna med denna hemoglobinopati och föreningen av ökade ATP-och katjonkoncentrationer i samband med f-aktinförlängning och jämvikt (Figur 5). Nuvarande modeller av spectrin-actin-röda blodkroppsmembranskelettet har antagit att aktinfilamenten fungerar som stabila noder eller kopplingar som inte dynamiskt monteras eller demonteras (Fowler, 2013). På grund av den erforderliga deformerbarheten och olika membrandynamik som kan krävas för rörelsen och funktionen hos denna mest unika cell kan man överväga möjligheten att aktin i det röda blodkroppsmembranskelettet faktiskt också kan svara enligt de för närvarande hållna mekanismerna för aktinfysiologi och Cc-kontroll. Möjligheten att säkerställa jämviktsdynamiken hos F-aktinfilamenten kan verkligen leda till nya möjligheter vid behandling av SCD. Eftersom forskning nyligen har visat att hgba1c-mätningar hos afroamerikaner deltagare med sicklecelldrag från två stora väletablerade kohorter systematiskt kan underskatta tidigare glykemi (på grund av den möjliga snabba förstörelsen av de röda blodkropparna) hos dessa patienter kan rollen glukos spela i denna patofysiologiska process kan också ha underskattats (Lacy, 2017). Medan Endari (L-glutamin) är en nyligen FDA-godkänd oral terapi (fortsätter med effektstudier) för SCD hos patienter 5 år och äldre, kan denna hypotes om en ny potentiell mekanism förhoppningsvis öppna dörren för utveckling av andra applikationer som riktar sig mot dessa patofysiologiska förändringar och i slutändan kliniska komplikationer för denna försvagande sjukdom.

Slutligen har nya studier markerat elektromagnetiska fälteffekter som kan öka både röda blodkroppar och cancercellsfysiologi (Purnell och Ramsey, 2019; Purnell, 2017). Förmågan att magnetiskt upprätthålla dielektroforetisk separation (via en ferromagnetisk plan skift i klorid) av Akterskiktkatjonerna (och i slutändan katjonerna som är kända för att bidra med en nyckelkomponent till abnormiteter i aktinförlängningen som noteras i ekvation 1) i plasma bort från den röda blodkroppens negativa membranyta kan erbjuda en möjlig ny terapi för en minskning av krisen i denna förödande sjukdom (Purnell och Ramsey, 2019; Purnell och Skrinjar, 2016). Framtida studier planeras för denna magnetiska applikation mot bakgrund av denna potentiella nya kaskadmekanism för sicklecellsjukdom.

bekräftelser

Jag vill tacka Matthew B. A. Butawan och Taylor James Purnell för den grafiska utformningen av figurerna i detta manuskript. Molekylär hemoglobingrafik utfördes med UCSF Chimera X, utvecklad av resursen för Biokomputing, visualisering och informatik vid University of California, San Francisco, med stöd från National Institutes of Health R01-GM129325 och Office of Cyber Infrastructure and Computational Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

Disclosure

författaren rapporterar inga intressekonflikter.

Motsvarande Adress

Marcy C. Purnell, Ph. D., Skolan för ledarskap och avancerad vårdpraxis, University of Southern Mississippi, 118 College Dr., Kontor 317J, Asbury Hall, Hattiesburg, MS 39406, USA.

Alayash AI, Dafallah A, Wilso MT. Glykosylerat Hemoglobin hos saudiska Sicklecellpatienter med glukos-6-Fosfatdehydrogenasbrist. Acta Hematol 78:54-56, 1987.

Betz t, Lenz M, Joanny JF, Sykes C. ATP-beroende mekanik av röda blodkroppar. Proc Natl Acad Sci USA 106 (36):15320-15325, 2009

Bolvin P. molekylära interaktioner mellan membranproteiner och erytrocytdeformerbarhet. Pathol Biol 32 (6): 717-735, 1984.

Bunn H, glöm BG. Hemoglobin: molekylära, genetiska och kliniska aspekter. WB Saunders. Philadelphia, PA, 1986.

Bunn HF. Patogenes och behandling av sicklecellsjukdom. N Engl J Med 337:762-769, 1997.

Carlier MF. Aktin: proteinstruktur och filamentdynamik. J Biol Chem 266: 1-4, 1991.

Chen X, Yang W. grenade aminosyror och föreningen med typ 2-diabetes. J Diabetes Investig 6 (4): 369-370, 2015.

Chiang EY, Frenette PS. Sicklecell vaso-ocklusion. Hematol Oncol Clin N 9: 771-794, 2005.

Edelstein SJ, Telford JN, Cr. Struktur av fibrer av sicklecellhemoglobin. Proc Natl Acad Sci USA 70: 1104-1107, 1973.

Fowler VM. Det mänskliga erytrocyt-plasmamembranet: en Rosetta-Sten för avkodning av membran-cytoskeletonstruktur. Curr Topp Membr 72: 39-88, 2013.

Gokhin DS, Nowak RB, Khoory JA, Piedra Adre L, Ghiran IC, Fowler VM. Dynamiska aktinfilament styr det mekaniska beteendet hos det mänskliga röda blodkroppsmembranet. Mol Biol Cell 26 (9): 1699-1710, 2015.

Holmes KC, Popp D, Gebhard W, Kabsch W. atommodell av aktinfilamentet. Natur 347: 44-49, 1990.

Kang H, Bradley MJ, McCullough BR, Pierre A, Grintsevich EE, Reisler E, De La Cruz EM. Identifiering av katjonbindningsställen på aktin som driver polymerisation och modulerar böjstyvhet. Proc Natl Acad Sci U S A 109(42):16923-16927, 2012.

Khanuja P, Chourey VR. Strukturen gör och struktur bryta egenskaper aminosyror i vattenhaltig glukoslösning vid olika temperaturer. Der Chemica Sinica 5 (1): 71-76, 2014.

Kharakoz DP. Volymetriska egenskaper hos proteiner och deras analoger i utspädda vattenlösningar. J Phys Chem 95 (14): 5634-5642, 1991.

Korn ED, Carlier MF, Pantaloni D. Aktinpolymerisation och ATP-hydrolys. Vetenskap 234 (4827): 638-644, 1987.

Kudryashov DS, Reisler E. ATP och ADP Actin stater. Biopolymerer 99 (4): 245-256, 2013.

Li h, Papageorgiou DP, Chang HY, Lu l, Yang J, Deng Y. synergistisk Integration av laboratorie-och numeriska tillvägagångssätt i studier av biomekanik hos sjuka röda blodkroppar. Biosensorer 8: 76, 2018.

Machnicka B, Czogalla A, Hryniewicz-Jankowska A, Boguslawska DM, Grochowalska R, Heger E, Sikorski AF. Spektriner: En strukturell plattform för stabilisering och aktivering av membrankanaler, receptorer och transportörer. BBA-Biomembraner 1838 (2): 620-634, 2014.

Martonosi A, Molino CM, Gergely J. bindning av tvåvärda katjoner till aktin. J Biol Chem 239: 1057-1064, 1964.

McCullagh M, Saunders MG, Voth GA. Unraveling mysteriet med ATP-hydrolys i aktinfilament. JACS 136 (37):13053-13058, 2014.

Orlova A, Egelman EH. En konformationsförändring i aktinunderenheten kan ändra aktinfilamentets flexibilitet. J Mol Biol 232:334-341, 1993.

Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Dietary protein rekommendationer och förebyggande av sarkopeni: protein, aminosyrametabolism och terapi. Curr Opin Clin Nutr Metab Vård 12 (1): 86, 2009.

Pantaloni D, Carlier MF, Cou cu, Lal AA, Brenner SL. Den kritiska koncentrationen av aktin i närvaro av ATP ökar med antalet koncentrationer av filament och närmar sig den kritiska koncentrationen av aktin/ADP. J Biol Chem 259 (10): 6274-6283, 1984.

Pauling L, Itano H, sångare SJ, Wells IC. Sicklecellanemi: en molekylär sjukdom. Vetenskap 110:543-548, 1949.

Purnell MC. Bioelektrisk fältförbättring: påverkan på hyaluronanmedierade motilitetsreceptorer i humant bröstkarcinom. Discov Med 23 (127): 259-267.

Purnell M, Skrinjar T. dielektroforetisk disassociation av kloridjoner och påverkan på diamagnetisk anisotropi i cellmembran. Discov Med 22 (122): 257-273, 2016.

Purnell M, Ramsey R. påverkan av det gyllene förhållandet på erytrocyten. IntechOpen. Doi: 10.5772/intechopen.83682, 2019.

Qian Xu, Huff LP, Masakazu F, Griendling KK. Redoxreglering av aktincytoskelettet och dess roll i kärlsystemet. Fria Radikaler Bio Med 109: 84-107, 2017.

Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle – cell sjukdom. Lancet 376(9757): 2018-2031, 2010.

Samuel e, Lux IV. Anatomi av röda cellmembranskelettet: obesvarade frågor. Blod 127: 187-199, 2016.

Wang C, Popel A. effekt av form av röda blodkroppar på syretransport i kapillärer. Math Biosci 116: 89-110, 1993.

Walesiska KJ, Kirkman MS, Säckar DB. Roll av glykerade proteiner vid diagnos och hantering av diabetes: forskningsgap och framtida riktningar. Diabetesvård 39 (8): 1299-1306, 2016.

Yoon MS. den framväxande rollen av grenade aminosyror i insulinresistens och metabolism. Näringsämnen 8 (7): 405, 2016.