respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste respiratoriska patogenen i spädbarn och infekterar nästan alla barn inom de första 2 åren i livet 1. Det finns växande bevis för att svår RSV nedre luftvägsinfektion (LRI) tidigt i livet är en viktig riskfaktor för utveckling av återkommande väsande andning och astma i senare barndom 2 men fältet vimlar av uppenbar kontrovers 3-13. En färsk papper från Tucson barns respiratorisk studie i Arizona, USA har visat att mild till måttlig RSV LRI i den första 3 år i livet är en viktig riskfaktor för efterföljande väsande 7, 8 upp till 11 år av ålder, men denna risk är inte längre statistiskt signifikant av 13 år av ålder 8. I denna studie hittades inget samband mellan infektion och utveckling av atopi. Däremot observerades i Borås, Sverige, efterföljande återkommande väsande i senare barndom (upp till 7 års uppföljning) hos barn med en historia av svår bronkiolit som krävde sjukhusvistelse i spädbarn 9, 10 och en signifikant samband hittades mellan RSV och atopisk sensibilisering, vilket inte förklarades av en familjehistoria av astma eller atopi. Hur förenar man dessa uppenbarligen avvikande observationer? Det är uppenbart att inte alla barn med återkommande väsande sjukdom tidigare har lagts in på sjukhus med svår RSV-bronkiolit och inte alla barn med RSV LRI fortsätter att väsa. Förklaringen till dessa observationer är långsamt unraveling.
det föreslogs initialt att RSV-specifikt immunoglobulin (Ig) E under akut infektion och konvalescens korrelerade med både svårighetsgraden av RSV-sjukdom och efterföljande väsande andning 14. Detta innebar att immunsvaret mot RSV var implicit i den efterföljande utvecklingen av en astmatisk fenotyp och har delvis drivit några av studierna som undersökte förhållandet mellan RSV-infektion och T-hjälpen (Th) 2-Typ svar på RSV. Denna observation har inte upprepats konsekvent 15, 16. Det har också föreslagits att en obalans i Th2-Th1-minnessvaret är involverat i att bestämma den atopiska/astmatiska fenotypen och att en priming RSV-infektion kan vara ansvarig för att förspänna barn mot ett atopiskt tillstånd genom att skeva immunsvar mot ett Th2-Typ svar 17, 18. Detta verkar emellertid inte vara den fullständiga förklaringen heller, eftersom interferon (IFN)-Macau verkar vara det dominerande cytokinet som produceras i spädbarnsluftvägar i en primär RSV-infektion 19 och i perifera T-celler 20. Det enda positiva korrelatet med återkommande väsande andning under det första levnadsåret verkar vara interleukin (IL)-10, producerat av odlade mononukleära celler från spädbarn med svår RSV LRI 21. Medan eosinofili under RSV LRi verkar korrelera med den återkommande wheeze som ses hos äldre barn (7 år), verkar det inte vara korrelerat med antingen ett Th1 – eller Th2-Typ svar 22. Snarare kan makrofaginhibitoriskt protein (MIP)-1 kg, som är kemotaktiskt för eosinofiler och ökas i luftvägarna hos barn med svår RSV LRI 23 tillsammans med ökad produktion av MIP-1 kg och RANTES (reglerad på aktivering, T-cell uttryckt och utsöndrad) 24, vara ansvarig för dessa observationer.
Hur kan man då binda de kliniska observationerna med de patogenetiska mekanismerna? Ett intressant papper i föregående nummer av denna tidskrift 25 kastar nytt ljus på länken RSV-reactive airways disease (RAD). Barn med en historia av svår RSV-bronkiolit befanns ha högre frekvenser av RSV-specifika IL-4-producerande T-celler i blodet, medan det inte fanns någon skillnad i IFN-bronkiolit svar. Överraskande indikerade logistisk regressionsanalys att frekvensen av IL-4-producerande T-celler till RSV eller till ett chimärt FG-protein inte korrelerade med risken för astma eller wheeze, medan IL-4-svaret på Fel d (cat) – antigenet gjorde och svarade för cirka 15% av denna förening. Eftersom den genetiska bakgrunden för studiepopulationen var liknande, vilket antyds av atopins familjehistoria och liknande IL-4-Svar på tetanustoxoid, är det möjligt att den ökade frekvensen av IL-4-producerande T-celler är ett förvärvat fenomen orsakat av tidig RSV-infektion. Med tanke på att Th2-Typ svar på RSV antigener själva inte korrelerade med antingen väsande eller astma, en möjlig hypotes är att RSV-infektion orsakade en betydande epitelial paus och exponering för aeroallergens i barndomen (när dessa barn hade sin RSV LRI, och när den inneboende immunsvaret är partisk mot en Th2 typ 26) förspänning deras efterföljande svar på allergener mot en Th2-Typ svar. Dessa data förklarar också observationen av sensibilisering för allergener och utvecklingen av en atopisk fenotyp i denna studiepopulation 9, 10. RSV orsakar långvarig lunginflammation som kan överdriva detta svar 27 och vilken antiinflammatorisk behandling inte verkar mildra 28. Förebyggande av både svår RSV LRI och depression av inflammatoriska svar, genom månatliga infusioner av 750 mg * kg-1 av RSV immunglobulin till spädbarn med bronkopulmonell dysplasi har visat sig förbättra inte bara deras lungfunktion utan också minska deras sensibilisering mot aeroallergens 29.
således blir det uppenbart att den unga åldern för förvärv av svår RSV LRI, den långvariga lunginflammationen 27, Th2-bias av immunsvar tidigt i livet 26, särskilt hos dem med atopisk familjebakgrund, kan vara en del av förklaringen till RSV-RAD-föreningen. En artikel i detta nummer av European Respiratory Journal illustrerar åldersberoende av immunsvaret, den här gången av neutrofiler 30, vilket visar att Övre luftvägssekretioner från spädbarn fördröjer neutrofil apoptos mycket mer effektivt än hos vuxna. Trots det faktum att RSV inte påverkar detta svar är detta förmodligen en skyddsmekanism som gör ett större antal livskraftiga inflammatoriska celler tillgängliga för första linjens icke-specifika skydd mot luftvägsinfektioner i tidigt liv (när specifik adaptiv immunitet fortfarande är omogen). Denna studie utfördes med användning av nässköljvätska, därför är det oklart om detta resultat kan extrapoleras till de nedre luftvägarna, och författarna kunde inte identifiera den värmelabila faktorn som är ansvarig för att hämma apoptos. Det kanske viktigaste budskapet är att det immuninflammatoriska svaret på virala luftvägsinfektioner är utsökt åldersberoende, vilket nyligen föreslagits av studier utförda i en djurmodell av RSV-infektion 31, 32, 33.
tillsammans ger dessa studier oss ny inblick i komplexiteten i interaktionerna mellan RSV och medfödd och adaptiv immunitet. RSV-infektion är en viktig tidig händelse för programmering av immuninflammatoriska svar under utveckling och har potential att bidra till uppkomsten av en atopisk/astmatisk fenotyp. En annan viktig aspekt är den roll som medfödd immunitet spelar för att skydda mot luftvägsinfektioner i tidigt liv, vilket också kan vara en av de avgörande faktorerna för åldersrelaterade skillnader i det kliniska uttrycket av RSV-sjukdom.
neurala mekanismer kan vara viktiga i detta förhållande och långvariga förändringar i de kolinerga och icke-adrenerga, icke-kolinerga vägarna som innerverar luftvägarna uppträder med RSV-infektioner i tidigt liv 34. Nya studier i djurmodeller tyder på att ombyggnad av det submukosala neurala nätverket och de efterföljande neuroimmuninteraktionerna kan länka RSV-infektioner som uppstår under kritiska utvecklingsfönster ”med RAD i barndomen. Denna process av virusberoende neural remodelling verkar vara särskilt omfattande när infektionen inträffar tidigt i livet, på grund av den mycket högre graden av neural plasticitet som kännetecknar spädbarn. Baserat på denna modell, under spädbarn, skulle de nedre luftvägarna bli hyperreaktiva på grund av den onormala densiteten och/eller responsen hos den afferenta innervationen, omprogrammerad av virusstyrd överuttryck av specifika neurotrofa faktorer 31. Aktivering av dessa fibrer av irriterande ämnen skulle utlösa en kaskadliknande serie händelser som involverar plasmautsöndring 32, rekrytering och aktivering av polymorfonukleära och mononukleära leukocyter och mastcelldegranulering med frisättning av leukotriener 33 och andra inflammatoriska mediatorer. Den lokala vävnadshyperreaktiviteten orsakad av dessa dysfunktionella neuroimmunåterkopplingsslingor kan vara ansvarig för återkommande luftvägsinflammation och efterföljande förträngning, som fortsätter efter att den akuta RSV-infektionen har rensat.
mycket undersökande arbete är nödvändigt för att ytterligare undersöka de immuninflammatoriska mekanismerna som aktiveras av tidig RSV-infektion, eftersom detta arbete kan leda till en bättre förståelse av ontogenesen av skyddsmekanismer och också kasta nytt ljus på astmas tidiga ursprung. Bidraget från kontrollerade, prospektiva interventionsstudier utförda i större studiepopulationer, testning av effekten av RSV-specifik profylax på kroniska följder av RSV-infektion kommer att vara särskilt viktigt. Ett exempel på det senare är en nyligen publicerad studie av barn med kronisk lungsjukdom av prematuritet som hade fått RSV immunglobulin 7-10 år tidigare 29. Lungfunktionen var signifikant bättre i behandlingsgruppen än hos matchade kontrollpatienter. Signifikant mindre atopi och en lägre sannolikhet för RAD-attacker observerades. Baserat på detta preliminära bevis, Wenzel et al. 29 föreslog att RSV-profylax kan ha långsiktig nytta för att minska risken för RAD. Palivizumab är 50-100 gånger kraftigare än RSV-immunglobulin och kan vara ett viktigt alternativ vid profylax av RSV och undvikande av reversibel luftvägsobstruktion.
en prospektiv multicenterstudie för att undersöka effekten av palivizumabprofylax på förekomsten och graden av reversibel luftvägsobstruktion hos prematura barn pågår i Europa och Kanada, vars resultat förväntas i slutet av 2004.