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Résumé: La drépanocytose (SCD), la maladie monogène grave la plus fréquente au monde, est connue pour les crises vaso-occlusives caractéristiques qui causent de grandes souffrances et une dégradation de la santé pour ces patients. En 1949, la découverte de la chaîne β-globine de la protéine d’hémoglobine drépanocytaire anormale (HbS) a révélé une mutation où l’acide glutamique est remplacé par une valine (ß6Glu→Val). De cette découverte est né le mécanisme physiopathologique basé sur la polymérisation anormale du désoxy-HbS. Bien qu’il s’agisse d’une découverte importante, ce mécanisme initial n’a pas encore pu rendre compte de la cascade d’événements qui déclenchent ces crises et a donc offert peu d’options de traitement à ces patients. Dans les globules rouges, les altérations de la structure membranaire entraînent des changements dans leurs comportements biomécaniques. Une revue de la littérature a été menée et un mécanisme physiopathologique drépanocytaire possible impliquant le potentiel de polymérisation anormale de la protéine d’actine critique (dans le complexe spectrine-actine) dans le cytosquelette des globules rouges a été identifié. Cette revue discutera de l’interaction de la valine et du glucose sur la molécule HbS et de la façon dont elle peut entraîner une déstabilisation du cytosquelette des globules rouges HbS et des crises de DCS.

Introduction

La drépanocytose (SCD), la maladie monogénique sévère la plus courante au monde, a été reconnue comme un problème majeur de santé publique par l’Organisation mondiale de la Santé et l’Organisation des Nations Unies pour l’Éducation, la Science et la Culture (Rees et al., 2010; Chiang et Frenette, 2005; Bunn, 1997). En 1949, la découverte de la chaîne β-globine de la protéine d’hémoglobine drépanocytaire anormale (HbS) a révélé une mutation où l’acide glutamique est remplacé par une valine (ß6Glu→Val) (Figure 1) (Pauling et al., 1949). De cette découverte est né le mécanisme physiopathologique basé sur la polymérisation anormale du désoxy-HbS (Bunn, 1986). Bien qu’il s’agisse d’une découverte importante, ce mécanisme initial a encore pu rendre compte de la cascade d’événements qui déclenchent ces crises et a laissé peu d’options de traitement pour ces patients (Odièvre et al., 2011). Il est impératif que la compréhension physiopathologique précise d’une maladie soit définie avec précision afin de développer de nouvelles hypothèses thérapeutiques à tester. Dans les globules rouges, les altérations de la structure membranaire entraînent des changements dans leurs comportements biomécaniques (Li et al., 2018). Un mécanisme physiopathologique possible impliquant le potentiel de polymérisation anormale de la protéine d’actine critique (dans le complexe spectrine-actine) dans le maillage du cytosquelette des globules rouges HbS a été identifié. Le cytosquelette est responsable de la forme de la cellule, du mouvement (à l’intérieur et à l’intérieur de la cellule entière), du maintien des structures cellulaires en place et du renforcement des cellules. Une discussion sera menée sur l’interaction de la valine et du glucose sur la molécule HbS et sur la façon dont elle peut entraîner une déstabilisation du cytosquelette des globules rouges HbS, affectant ainsi la forme, le mouvement, l’organisation, la force et éventuellement des crises de SCD.

Caractéristiques de la Valine et des acides aminés à Chaîne Ramifiée

Les acides aminés, les éléments constitutifs des protéines, sont caractérisés comme essentiels ou non essentiels (Paddon-Jones et Rasmussen, 2009). Les acides aminés essentiels ne peuvent pas être suffisamment synthétisés dans le corps et ils doivent être obtenus à partir de la prise alimentaire (Chen et Yang, 2015). La valine est un acide aminé à chaîne ramifiée (BCAA) qui est considéré, avec la leucine et l’isoleucine, comme le plus abondant des acides aminés essentiels. Les BCAA sont connus pour s’associer à l’insuline afin de fonctionner comme des signaux anabolisants pour modifier la croissance des tissus consommateurs d’énergie (c.-à-d., actine → G-actine) (Yoon, 2016). L’interaction des acides aminés dans une solution aqueuse de glucose (c’est-à-dire le sérum sanguin) est essentielle à la compréhension des processus biochimiques des cellules vivantes (Yoon, 2016). Une diminution des taux sanguins de valine, via une restriction protéique, a été liée à une diminution de la glycémie à jeun (Fontana et al., 2016). Afin de comprendre pourquoi des niveaux abaissés de valine peuvent entraîner une altération de la glycémie (et d’éventuelles altérations de la polymérisation de l’actine), il faut comprendre qu’il existe différents types d’interactions entre certains acides aminés et le glucose en fonction de leur classification hydrophile par rapport à hydrophobe (Khanuja et Chourey, 2014).

Dans le HbS mutant, il y a une valine en position de glutamate (Figure 1). Étant donné que le glutamate (Hgb normal) est chargé négativement, acide, polaire et hydrophile tandis que la valine (HbS) est de nature non polaire et hydrophobe, il est logique qu’il puisse interagir différemment avec la molécule de glucose hydrophile (Kharakoz, 1991; Alayash et al., 1987). Le glutamate hydrophile est connu pour interagir de manière réversible et / ou transitoire avec l’oxygène (interaction ionique) et la molécule de glucose hydrophile entre le groupe hydroxyle (OH) du glucose et les centres ioniques des acides aminés, tandis que la valine hydrophobe est connue pour interagir de manière irréversible (glycation) avec le glucose hydrophile et, en raison de cette irréversibilité, a une plus grande probabilité de créer des corps de Schiff → réarrangements d’Amadori → sous-produits d’Amadori et produits finaux de glycation avancée (AGEs) (Figure 2) (Welsh et al., 2016; Khanuja et Chourey, 2014). Cette interaction irréversible de la valine (sous-unité bêta Val-1 d’une molécule d’hémoglobine normale) avec une molécule de glucose au niveau N-terminal de cet acide aminé est également remarquable car elle représente environ 80% de la mesure de l’hémoglobine A1c (HbA1c) dans l’hémoglobine normale, les autres environ 20% appartenant aux interactions les plus transitoires avec les sucres attachés aux sites non N-terminaux (principalement 11 résidus de lysine) pour compromettre l’hémoglobine glyquée totale (Shapiro et al., 1980). Par conséquent, cela pourrait augmenter la glycation irréversible de l’hémoglobine au niveau des deux sous-unités bêta mutantes Val-6 supplémentaires et facilement accessibles (en raison de l’emplacement sur les sous-unités bêta mutantes, Figure 1) dans les ~ 270 millions de molécules d’hémoglobine dans le globule rouge HbS peut entraîner un triplement de la glycation irréversible dans un globule rouge HbS. Ce triplement de la glycation peut alors conduire à des niveaux significativement plus élevés de production de pyruvate à partir des sous-produits Amadori qui se produisent dans l’érythrocyte à partir de cette réaction et peut éventuellement alimenter l’activité ATP / ATPase générée par la fermentation de l’acide lactique β → pyruvate (Figure 2) (McCullagh et al., 2014; Jain et Lim, 2000). Il est également connu que l’actine G + ATP, ainsi que les concentrations de cations, fonctionnent ensemble pour offrir le réglage fin de la Concentration critique (Cc) nécessaire à l’homéostasie dans le processus de polymérisation / dépolymérisation de la fonction F-actine (Figure 3) (Edwards et al., 2014). Les ramifications de cette violation potentielle de l’équilibre / seuil de cette G-actine + ATP / Cc qui peut se produire avec cette augmentation significative possible de l’ATP généré par la fermentation de l’acide lactique dans les globules rouges du HbS et comment cela peut affecter le réglage fin des filaments de F-actine (c.-à-d. complexe spectrine-actine) seront discutées (Figure 4).

Le réglage fin de l’Actine

L’actine est une protéine globulaire qui forme des microfilaments et joue un rôle multifonctionnel dans les cellules eucaryotes (Edwards et al., 2014; Carlier, 1991). Le cytosquelette d’actine est connu pour jouer un rôle déterminant dans les processus mécaniques, organisationnels et de signalisation des cellules (Qian et al., 2017). Les filaments individuels se connectent les uns aux autres pour former des réseaux de réticulation qui interagissent avec d’autres molécules principalement dans la membrane pour former des composants subcellulaires impliqués dans la migration cellulaire, le trafic et le transport membranaires, la contraction, l’adhésion et la protrusion (Samuel et Lux, 2016; Edwards et al., 2014; Holmes et coll., 1990). Les filaments d’actine (actine F) polymérisent et dépolymérisent également (avec des polymères d’actine G) afin de maintenir leur homéostasie dynamique en ajoutant / en supprimant des sous-unités d’actine aux extrémités barbelées (+) à croissance plus rapide et aux extrémités pointues (-) à croissance plus lente afin de croître et de rétrécir rapidement (Edwards et al., 2014) (Figures 3 et 4). L’hydrolyse de l’ATP est le catalyseur qui alimente la dynamique des filaments d’actine (G-actine + ATP) en utilisant l’ATP pour lier ces sous-unités ensemble en présence de cations pour former les filaments d’actine F (Edwards et al., 2014; Korn et coll., 1987). Le Cc se produit lorsqu’une concentration minimale d’ATP-G-actines reste supérieure au seuil Cc où se produit la polymérisation (à l’extrémité positive du filament d’actine F) et inférieure au seuil Cc où se produit la dépolymérisation (à l’extrémité négative de l’actine F) (Figure 4) (Lodish et al., 2016). Lorsqu’une cellule maintient un équilibre dynamique avec le réglage fin de l’actine, la polymérisation de la G-actine s’amorce avec une période de retard pendant laquelle la nucléation se produit et l’action de polymérisation atteint un état d’homéostasie stable où les taux d’addition et de perte de sous-unités sont égaux (tapis roulant) et / ou une condition où l’extrémité positive se développe et l’extrémité négative termine un processus d’élimination (Pantaloni et al., 1984) (Figure 4). Au fur et à mesure que le processus se poursuit, les filaments convertissent ensuite l’ATP en ADP à mesure qu’ils vieillissent, de sorte que ce nucléotide lié modère l’assemblage / démontage des filaments (Edwards et al., 2014). Inversement, des problèmes peuvent survenir lorsque la concentration externe d’ATP G-actine (G-actine + ATP) est supérieure à ce Cc équilibré/seuil des extrémités positive et négative du filament F-actine, et qu’il y a une augmentation/ croissance anormale (polymérisation) du filament (F-actine) (Lodish et al., 2016; Korn et coll., 1987) (Figure 4). Inversement, lorsque la concentration d’ATP G-actine est inférieure au Cc des extrémités positive et négative du filament d’actine F, il y a une dépolymérisation ou un raccourcissement/fragmentation anormaux du filament (actine F) (Figure 4) (Betz et al., 2009; Lodish et coll., 2016; Korn et coll., 1987). Des niveaux élevés d’ATP, en présence de niveaux croissants de cations, sont connus pour élever le Cc et modifier cet équilibre dynamique étroitement contrôlé de la formation de l’actine F, en propageant une polymérisation non contrôlée (sans bilan de dépolymérisation) et finalement l’allongement anormal et souvent pathologique des filaments d’actine F (Figures 3 et 4) (Kudryashov et Reisler, 2013; Pantaloni et al., 1984). L’équation suivante (Eq. 1) définit la réaction pour la polymérisation réversible de l’actine liée aux cations :

Équation 1.

KT

Ei + A + nI ↔ Ei +1 Dans

où Ei et Ei + 1 sont les extrémités des sous-unités i ou i +1, A est un monomère d’actine libre, n est le nombre net de cations (I) incorporés dans la sous-unité du filament et KT est la constante d’équilibre thermodynamique (force pure générée) (Kang et al., 2012).

Les filaments d’actine dans le globule rouge normal subissent un échange dynamique de sous-unités tout en maintenant une longueur uniforme assez courte d’environ 37 nm (Gokhin et al., 2015). Le fait que ces filaments de F-actine doivent maintenir cette longueur courte et uniforme témoigne des changements d’élongation préoccupants qui peuvent éventuellement se produire avec des taux élevés d’ATP (en présence de cations), et de l’impact que cela peut avoir sur l’assemblage / organisation du complexe spectrine-actine dans le cytosquelette des globules rouges. On pense également que la dépendance cationique du Cc d’environ 1 Mg2+ net, Ca2+ ou K+ qui s’associe à chaque sous-unité d’actine G lors de son incorporation dans les filaments d’actine F régule la rigidité en flexion des filaments d’actine F et, finalement, la déformabilité et le mouvement de la cellule (Kang et al., 2012; Orlova et Egelman, 1993; Martonosi et coll., 1964). Par conséquent, l’augmentation possible du taux d’ATP résultant de l’augmentation de la fermentation de l’acide lactique (de l’excès de pyruvates) en raison de l’augmentation potentielle de la glycation irréversible (triple) de la sous-unité bêta Val-1 plus deux autres au niveau de l’acide aminé Val-6 (sous-unités bêta) dans les ~ 270 millions de molécules d’HbS dans chaque globule rouge ainsi que de la présence de cations peuvent entraîner la formation de bâtonnets allongés et rigides d’actine et la dissociation ultime du complexe de maillage spectrine-actine et la perturbation du cytosquelette du globule rouge HbS ( Figures 3 et 4).

Perturbation de la structure et de la fonction du cytosquelette érythrocytaire SCD

L’érythrocyte a une forme de disque biconcave caractéristique qui est entraînée par le potentiel zêta et fournit un rapport surface / volume optimal et participe à l’échange gazeux efficace (Wang et Popel, 1993). Pendant les quelque 120 jours où ces cellules circulent dans le corps, elles sont exposées à de grandes quantités de force de cisaillement lorsqu’elles naviguent dans la microvasculature (Gokhin et al., 2015). Afin de faire face et de réaliser les déformations dynamiques nécessaires pour opérer dans ces conditions de force de cisaillement, leur cytosquelette est composé d’une bicouche lipidique spéciale, de protéines transmembranaires et d’un maillage ou réseau filamenteux de protéines. Le cytosquelette de la membrane des globules rouges est essentiellement constitué de tétramères de (α1β1)-spectrine interconnectant de courts filaments d’actine (~ 37 nm) dans un réseau à mailles quasi hexagonales bidimensionnelles qui se trouve sous la membrane bicouche lipidique (Gokhin et al., 2015). En présence du Cc approprié de l’ATP-G-actine, les longueurs des filaments d’actine sont régulées par des protéines de coiffage de l’actine, l’αβ-adducine, deux isoformes de tropomyosine (TM5b et TM5NM1) et la tropomoduline-1 (Gokhin et al., 2015). Ce maillage ou réseau spectrine-actine est fixé à la cellule par l’ankyrine (formant la bande 3/AE1) et par la protéine 4.1 qui forme le complexe jonctionnel avec la glycophorine C (Machnicka et al., 2014). Étant donné que la protéine squelettique membranaire principale est liée par les filaments d’actine relativement uniformes et courts (~ 37 nm) (actine F) et les protéines de liaison à l’actine, l’équilibre dynamique / homéostasie (longueur) de ces filaments est important pour maintenir la forme et la fonction du cytosquelette des globules rouges (Gokhin et al., 2015). L’hydrolyse et la fermentation de l’acide lactique sont des catalyseurs connus qui alimentent la dynamique des filaments, et les facteurs pouvant affecter les niveaux d’ATP disponibles dans cette cellule unique doivent être examinés et pris en compte (Pantaloni et al., 1984). Alors que la déplétion de l’ATP dans les globules rouges a été liée à une phosphorylation (catalysée par la protéine kinase C) qui démonte le trimère 4,1R / spectrine / actine et une diminution de la stabilité globale de la membrane des globules rouges, des niveaux élevés d’ATP généré par la fermentation de l’acide lactique doivent également être pris en compte en ce qui concerne l’équilibre F-actine (Betz et al., 2009). Les interactions membranaires et les sites de liaison de l’hémoglobine sont très complexes avec des affinités variables avec la bande 3/AE1, les phospholipides et la glycophorine (Bolvin, 1984). Dans le cas de l’HbS, la déstabilisation possible de ces sites de liaison (dus au déséquilibre spectrine/actine) qui résident dans la structure de la membrane des globules rouges devient encore plus critique en raison de son affinité de liaison à l’oxygène déjà diminuée (Bolvin, 1984).

Discussion

La substitution de la valine par le glutamate sur la molécule d’HbS et l’utilisation altérée du glucose (glycation irréversible) par la valine en raison de ses propriétés hydrophobes (par opposition aux propriétés hydrophiles du glutamate dans l’hémoglobine normale), peuvent augmenter la proportion de glycation irréversible dans les globules rouges des patients drépanocytaires et, finalement, augmenter la disponibilité et l’activité de l’ATP-ATPase générée (Figure 4). Cette disponibilité accrue d’ATP (associée à une augmentation des cations sériques) peut augmenter la concentration d’ATP G-actine (au-dessus du seuil Cc des extrémités positives et négatives des filaments d’actine F) de sorte qu’elle passe au-dessus du Cc, entraînant un allongement anormal du filament rigide (bâtonnets d’actine) et/ou une perte de l’équilibre dynamique dans les filaments d’actine F (Figure 4) (McCullagh et al., 2014; Pantaloni et coll., 1984). Cette perte d’équilibre peut entraîner des modifications physiopathologiques du cytosquelette des globules rouges (élongation pathologique et rigide de l’actine F → faucille) et éventuellement la perturbation du réseau maillé qui abrite le canal anionique majeur, Bande 3/AE1, ainsi que d’autres canaux membranaires (aquaporines, etc.) qui contrôlent le trafic membranaire pour maintenir la neutralité cellulaire, l’hydratation et la fonction globale (Figure 4 et Figure 5).

Conclusions

Les modèles mécanistes actuels suggèrent que les altérations membranaires des globules rouges HbS sont dues à la formation des fibres polymères désoxy-HbS qui déclenchent toute une cascade de changements dans la membrane des globules rouges (Edelstein et al., 1973). Cette revue propose que la composante membranaire réelle de l’actine qui participe activement à la forme et à la fonction des globules rouges soit également prise en compte chez les patients drépanocytaires en raison du comportement connu de la valine et des variabilités de glycation possibles avec cette hémoglobinopathie et de l’association d’une augmentation des concentrations d’ATP et de cations en conjonction avec l’allongement et l’équilibre de l’actine F (Figure 5). Les modèles actuels du squelette membranaire des globules rouges de la spectrine-actine ont supposé que les filaments d’actine fonctionnent comme des nœuds ou des liaisons stables qui ne s’assemblent ou ne se démontent pas dynamiquement (Fowler, 2013). En raison de la déformabilité requise et de la dynamique membranaire diversifiée qui peuvent être nécessaires au mouvement et à la fonction de cette cellule la plus unique, on peut envisager la possibilité que l’actine dans le squelette membranaire des globules rouges puisse également répondre selon les mécanismes actuellement en place de la physiologie de l’actine et du contrôle Cc. La possibilité d’assurer la dynamique d’équilibre des filaments de F-actine peut en effet conduire à de nouvelles possibilités dans le traitement de la SCD. Étant donné que des recherches ont récemment montré que les mesures de HgbA1c chez les participants afro-Américains présentant un trait drépanocytaire de deux grandes cohortes bien établies peuvent systématiquement sous-estimer la glycémie passée (en raison de la destruction rapide possible des globules rouges) chez ces patients, le rôle que le glucose peut jouer dans ce processus physiopathologique peut également avoir été sous-estimé (Lacy, 2017). Alors qu’Endari (L-glutamine) est une thérapie orale nouvellement approuvée par la FDA (poursuite des études d’efficacité) pour le SCD chez les patients âgés de 5 ans et plus, cette hypothèse d’un nouveau mécanisme potentiel peut, espérons-le, ouvrir la porte au développement d’autres applications ciblant ces changements physiopathologiques et, finalement, les complications cliniques de cette maladie débilitante.

Enfin, des études récentes ont mis en évidence des effets de champ électromagnétique susceptibles d’augmenter à la fois la physiologie des globules rouges et celle des cellules cancéreuses (Purnell et Ramsey, 2019; Purnell, 2017). La capacité de maintenir magnétiquement la séparation diélectrophorétique (via un déplacement plan ferromagnétique du chlorure) des cations de la couche arrière (et, en fin de compte, des cations connus pour contribuer à des anomalies de l’élongation de l’actine, comme indiqué dans l’équation 1) dans le plasma loin de la surface de la membrane négative des globules rouges pourrait offrir un nouveau traitement possible pour réduire la crise dans cette maladie dévastatrice (Purnell et Ramsey, 2019; Purnell et Skrinjar, 2016). Des études futures sont prévues pour cette application magnétique à la lumière de ce nouveau mécanisme en cascade potentiel pour la drépanocytose.

Remerciements

Je tiens à remercier Matthew B.A. Butawan et Taylor James Purnell pour la conception graphique des Figures de ce manuscrit. Des graphiques d’hémoglobine moléculaire ont été réalisés avec UCSF Chimera X, développé par la Ressource pour le Biocomputing, la Visualisation et l’Informatique de l’Université de Californie à San Francisco, avec le soutien des Instituts Nationaux de la Santé R01-GM129325 et du Bureau de la Cyber Infrastructure et de la Biologie Computationnelle, Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses.

Divulgation

L’auteur ne signale aucun conflit d’intérêts.

Adresse correspondante

Marcy C. Purnell, Ph.D., École de Leadership et de Pratique infirmière Avancée, Université du Mississippi du Sud, 118 College Dr., Bureau 317J, Asbury Hall, Hattiesburg, MS 39406, États-Unis.

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