podejście to ujawniło nowe sposoby celowania w komórki przenoszące mutacje w genach powodujących raka. Na przykład naukowcy wykazali wrażliwość na lek zatwierdzony przez FDA, palbociclib, na gen, który jest powszechnie zmutowany w komórkach raka płuc, który jest obecnie testowany w badaniu klinicznym.
wyniki są publikowane online w Nature Communications.
wiele genów, które napędzają wzrost komórek nowotworowych, nie ma żadnych dostępnych leków przeciwko nim. W przypadku genów „supresorowych nowotworów” naukowcy często nie są pewni, jak się za nimi udać. Kiedy nie ma supresorów nowotworowych, komórki często stają się bardziej obłąkane, ale nie ma już strzału w dziesiątkę. Wykorzystanie wykolejenia komórek nowotworowych pozostaje trudnym wyzwaniem, mówi starszy autor Haian Fu, PhD.
„naszym podejściem jest umieszczenie supresorów nowotworowych w kontekście sieci białek związanych z rakiem i powiązanie supresorów nowotworowych z lekami poprzez znane białko docelowe leku”, mówi Fu. „W ten sposób zmiany w supresorze nowotworu mogą być związane z odpowiedzią celu na połączony lek.”
badanie jest częścią nacisków przez sieć National Cancer Institute ’ s Cancer Target Discovery and Development (CTD2), aby przetłumaczyć dane genomiczne na strategie terapeutyczne, mówi. Emory jest członkiem sieci NCI CTD2.
Fu jest partnerem Winship w research endowed chair i jest liderem programu Discovery and Developmental Therapeutics Winship, dyrektorem Emory Chemical Biology Discovery Center i profesorem farmakologii i hematologii oraz onkologii medycznej. Współautor FADLO Khuri, MD, utrzymuje swoją nominację na profesora w Winship Cancer Institute i jest obecnie prezydentem Amerykańskiego Uniwersytetu w Bejrucie w Libanie.
naukowcy zajmujący się rakiem poszukują sposobów ukierunkowania mutacji w genie STK11/LKB1, występującym w 15 do 25 procentach niedrobnokomórkowych nowotworów płuc. Supresor nowotworu STK11 / LKB11 koduje enzym, który uważa się za regulujący migrację komórek i metabolizm.
jedna z nowo zidentyfikowanych interakcji zespołu Winship – ” nić ” w pajęczynie-zasugerowała, że palbociclib, niedawno zatwierdzony przeciwko przerzutowemu rakowi piersi, może działać przeciwko komórkom posiadającym mutacje w LKB1, poprzez połączenie LKB1 z CDK4, celem palbociclib.
to przewidywanie zostało poparte analizą danych genomowych i eksperymentami z hodowlą komórkową: komórki raka płuc z wadami LKB1 wykazywały tendencję do zwiększonej wrażliwości na palbociclib. Obecnie badanie prowadzone przez Taofeek Owonikoko, MD, w Winship wykorzystuje status LKB1 jako biomarker do interpretacji efektu palbociclib.
jak działa OncoPPI
jeśli komórki są złożonymi maszynami, istnieje wiele sposobów na ustalenie, jak części maszyn, zdominowane przez białka, pasują do siebie. Niektóre z nich obejmują wiele kroków mycia w celu usunięcia niespecyficznych partnerów po rozbiciu komórek, ale FRET (Förster resonance Energy transfer)nie. Jeśli dwie fluorescencyjne cząsteczki o kolorach, które są w pobliżu widma, są wystarczająco blisko (mniej niż 10 nanometrów), to bliskość może być wykryta przez FRET.
Fu i jego współpracownicy stworzyli wielkoskalową platformę do znakowania białek dwoma różnymi cząsteczkami fluorescencyjnymi, wprowadzania ich do komórek nowotworowych, a następnie wykrywania interakcji między białkami. Nazywają tę sieć białek związanych z rakiem ” OncoPPI.”
zaczynając od zestawu 83 białek związanych z rakiem płuc, zespół wykrył ponad 260 interakcji, które nie były wcześniej znane. Badali interakcje kilka razy, w różnych orientacjach i w innych liniach komórek raka płuc z wybranymi interakcjami w celu ustalenia niezawodności. Ponad 80 procent interakcji wykrytych przez naukowców może zostać potwierdzonych inną metodą (GST pulldown).
jako dodatkowy przykład ilustrujący użyteczność sieci interakcji z białkami, zespół skupił się na wybitnej Onkoproteinie Myc, która została również uznana za „niezdrugowalną.”Ale naukowcy mogli połączyć myc pośrednio przez NSD3 z innym białkiem zwanym Brd4, przeciwko któremu opracowano inhibitory. Inhibitory Brd4 są obecnie testowane w badaniach klinicznych. To odkrycie ujawniło nowy szlak Brd4-Nsd3-Myc jako potencjalne cele interwencji terapeutycznej, mówi Fu.