respiratoir syncytieel virus (RSV) is het meest voorkomende respiratoire pathogeen in de zuigelingentijd, en infecteert bijna alle kinderen binnen de eerste 2 jaar van het leven 1. Er is groeiend bewijs dat ernstige RSV lagere respiratoire infectie (LRI) vroeg in het leven is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van recidiverende piepende ademhaling en astma in latere kinderjaren 2, maar het veld in overvloed met schijnbare controverse 3-13. Een recent artikel van de Tucson Children ‘ s Respiratory Study in Arizona, USA heeft aangetoond dat milde tot matige RSV LRI in de eerste 3 jaar van het leven een belangrijke risicofactor is voor de daaropvolgende piepende ademhaling van 7, 8 tot 11 jaar, maar dit risico is niet langer statistisch significant voor 13 jaar van de leeftijd van 8. In deze studie werd geen verband gevonden tussen de infectie en de ontwikkeling van atopie. In Boras, Zweden, daarentegen, werd een aansluitende recidiverende piepende ademhaling in latere kinderjaren (tot 7 jaar follow-up) waargenomen bij kinderen met een voorgeschiedenis van ernstige bronchiolitis waarvoor ziekenhuisopname in de kindertijd nodig was 9, 10 en werd een significant verband gevonden tussen RSV en atopische Sensibilisatie, wat niet werd verklaard door een familiegeschiedenis van astma of atopie. Hoe kan men deze ogenschijnlijk afwijkende observaties met elkaar verzoenen? Het is duidelijk dat niet alle kinderen met recidiverende piepende ademhaling eerder in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige RSV bronchiolitis en niet alle kinderen met RSV LRI krijgen een piepende ademhaling. De verklaring voor deze waarnemingen is langzaam aan het ontrafelen.Aanvankelijk werd gesuggereerd dat RSV-specifieke immunoglobuline (Ig) E tijdens acute infectie en herstel correleerde met zowel de ernst van de RSV-ziekte als de daaropvolgende piepende ademhaling 14. Dit impliceerde dat de immuunrespons op RSV impliciet was in de daaropvolgende ontwikkeling van een astmatisch fenotype, en heeft deels geleid tot een aantal studies die de relatie tussen RSV-infectie en de T-helper (Th) 2-type respons op RSV onderzoeken. Deze observatie is niet consequent herhaald 15, 16. Er is ook gesuggereerd dat een onbalans in de th2-Th1 geheugenrespons betrokken is bij het bepalen van het atopische/astmatische fenotype en dat een priming RSV-infectie verantwoordelijk kan zijn voor het vertekenen van kinderen naar een atopische toestand door het vertekenen van immuunreacties naar een TH2-type respons 17, 18. Dit lijkt echter ook niet de volledige verklaring te zijn, aangezien interferon (IFN)-γ het overheersende cytokine lijkt te zijn dat wordt geproduceerd in de luchtwegen van zuigelingen bij een primaire RSV-infectie 19 en in perifere T-cellen 20. Het enige positieve correlaat met recidiverende piepende ademhaling in het eerste levensjaar lijkt interleukine (IL)-10 te zijn, geproduceerd door gekweekte mononucleaire cellen van zuigelingen met ernstige RSV LRI 21. Hoewel eosinofilie tijdens de RSV LRI lijkt te correleren met de terugkerende piepende ademhaling die wordt gezien bij oudere kinderen (7 jaar), lijkt het niet gecorreleerd te zijn met een th1 – of Th2-respons 22. Eerder kan het macrophage inhibitory protein (MIP)-1α, dat chemotactisch is voor eosinofielen en verhoogd is in de luchtwegen van kinderen met ernstige RSV LRI 23 samen met verhoogde productie van MIP-1β en RANTES (gereguleerd bij activering, T-cel uitgedrukt en uitgescheiden) 24, verantwoordelijk zijn voor deze waarnemingen.
Hoe kan men dan de klinische waarnemingen in verband brengen met de pathogenetische mechanismen? Een interessant artikel in het vorige nummer van dit tijdschrift 25 werpt nieuw licht op de RSV-reactieve luchtwegziekte (RAD) link. Kinderen met een voorgeschiedenis van ernstige RSV bronchiolitis bleken hogere frequenties te hebben van RSV-specifieke IL-4 die T-cellen produceren in hun bloed, terwijl er geen verschil was in IFN-γ responsen. Verrassend genoeg gaf logistische regressieanalyse aan dat de frequentie van IL-4 die T-cellen produceert tot RSV of tot een chimerisch FG-eiwit niet correleerde met het risico op astma of piepende ademhaling, terwijl de IL-4-respons op het Fel d-antigeen (cat) dit wel deed, goed voor ongeveer 15% van deze associatie. Omdat de genetische achtergrond van de onderzoekspopulatie vergelijkbaar was, zoals wordt gesuggereerd door de familiegeschiedenis van atopie en vergelijkbare IL-4-responsen op tetanustoxoïd, is het mogelijk dat de verhoogde frequentie van IL-4-producerende T-cellen een verworven fenomeen is dat wordt veroorzaakt door een vroege RSV-infectie. Gezien het feit dat de reacties van het Th2-type op RSV-antigenen zelf niet correleerden met een piepende ademhaling of astma, is een mogelijke hypothese dat de RSV-infectie een significante epitheliale breuk en blootstelling aan aëroallergenen in de kindertijd veroorzaakte (wanneer deze kinderen hun RSV LRI hadden, en wanneer de inherente immuunrespons naar een Th2-type 26 wordt vertekend). Deze gegevens verklaren ook de waarneming van sensibilisatie voor allergenen en de ontwikkeling van een atopisch fenotype in deze studiepopulatie 9, 10. RSV veroorzaakt langdurige longontsteking die deze respons kan versterken 27 en die ontstekingsremmende therapie niet lijkt te verzachten 28. Preventie van zowel de ernstige RSV LRI als de depressie van de inflammatoire reacties, door maandelijkse infusies van 750 mg·kg−1 RSV-immunoglobuline bij zuigelingen met bronchopulmonaire dysplasie, bleek echter niet alleen hun longfunctie te verbeteren, maar ook hun sensibilisatie voor aeroallergenen te verminderen 29.
het wordt dus duidelijk dat de jonge leeftijd van het verwerven van ernstige RSV LRI, de langdurige pulmonale ontsteking 27, de th2 bias van de immuunrespons vroeg in het leven 26, met name in degenen met een atopische familieachtergrond, deel kunnen uitmaken van de verklaring voor de RSV-RAD associatie. Een artikel in dit nummer van de European Respiratory Journal illustreert de afhankelijkheid van de immuunrespons, dit keer door neutrofielen 30, waaruit blijkt dat de bovenste luchtwegsecreties van zuigelingen vertragen neutrofiel apoptose veel efficiënter dan bij volwassenen. Ondanks het feit dat RSV deze respons niet beïnvloedt, is dit waarschijnlijk een beschermend mechanisme dat een groter aantal levensvatbare ontstekingscellen beschikbaar maakt voor de eerstelijns, niet-specifieke bescherming tegen luchtweginfecties in het vroege leven (wanneer specifieke adaptieve immuniteit nog onvolwassen is). Deze studie werd uitgevoerd met behulp van nasale lavage vloeistof, daarom is het onduidelijk of deze bevinding kan worden geëxtrapoleerd naar de lagere luchtwegen, en de auteurs konden niet de warmte-labiele factor verantwoordelijk voor het remmen van apoptose identificeren. Misschien wel de belangrijkste boodschap is dat de immuno-inflammatoire reactie op virale luchtweginfecties is prachtig leeftijd-afhankelijk, zoals onlangs gesuggereerd door studies uitgevoerd in een diermodel van RSV-infectie 31, 32, 33.
samen geven deze studies ons een nieuw inzicht in de complexiteit van de interacties tussen RSV en aangeboren en adaptieve immuniteit. RSV-infectie is een belangrijke vroege gebeurtenis voor de programmering van immuno-inflammatoire reacties tijdens de ontwikkeling en kan bijdragen tot het ontstaan van een atopisch/astmatisch fenotype. Een ander belangrijk aspect is de rol die aangeboren immuniteit speelt bij de bescherming tegen infecties van de luchtwegen op jonge leeftijd, die ook een van de determinanten kan zijn van de leeftijdsgebonden verschillen in de klinische expressie van RSV-ziekte.
neurale mechanismen kunnen belangrijk zijn in deze relatie en langdurige veranderingen in de cholinerge en niet-adrenerge, niet-cholinerge routes die de luchtwegen innerveren treden op bij Vroege-leven RSV-infecties 34. Recente studies in diermodellen suggereren dat remodellering van het submucosale neurale netwerk en de daaropvolgende neuro-immuuninteracties RSV-infecties die optreden tijdens kritieke ontwikkelingsvensters kunnen koppelen aan RAD in de kindertijd. Dit proces van virus-afhankelijke neurale remodellering lijkt bijzonder uitgebreid wanneer de besmetting vroeg in het leven voorkomt, wegens de veel hogere graad van neurale plasticiteit die kindertijd kenmerkt. Gebaseerd op dit model, tijdens de kindertijd, zouden de lagere luchtwegen hyperreactief worden toe te schrijven aan de abnormale dichtheid en/of reactievermogen van afferente innervatie, geherprogrammeerd door virus-gerichte overexpressie van specifieke neurotrofe factoren 31. Activering van deze vezels door irriterende stoffen zou een cascade-achtige reeks gebeurtenissen teweegbrengen waarbij plasma-exsudatie 32, rekrutering en activering van polymorfonucleaire en mononucleaire leukocyten, en mestceldegranulatie met afgifte van leukotriënen 33 en andere inflammatoire mediatoren betrokken zijn. De lokale weefselhyperreactiviteit veroorzaakt door deze disfunctionele neuro-immune terugkoppelingslussen kan verantwoordelijk zijn voor de terugkerende luchtwegontsteking en de daaropvolgende vernauwing, die doorgaat nadat de acute RSV-infectie is verdwenen.
er is veel onderzoek nodig om de immuno-inflammatoire mechanismen die door een vroege RSV-infectie worden geactiveerd verder te onderzoeken, omdat dit onderzoek zou kunnen leiden tot een beter begrip van de ontogenese van beschermende mechanismen en ook nieuw licht zou kunnen werpen op de vroege oorsprong van astma. De bijdrage van gecontroleerde, prospectieve interventionele studies uitgevoerd in grotere studiepopulaties, waarbij het effect van RSV-specifieke profylaxe op de chronische sequelae van RSV-infectie wordt getest, zal bijzonder belangrijk zijn. Een voorbeeld van de laatste is een onlangs gepubliceerde studie van kinderen met chronische longziekte van prematuriteit die RSV immunoglobuline 7-10 jaar eerder 29 had ontvangen. De longfunctie was significant beter in de behandelingsgroep dan bij vergelijkbare controlepatiënten. Significant minder atopie en een lagere kans op RAD-aanvallen werden waargenomen. Op basis van dit voorlopige bewijs, Wenzel et al. Er werd gesuggereerd dat profylaxe met RSV op lange termijn voordeel zou kunnen hebben bij het verminderen van het risico op RAD. Omdat palivizumab 50-100 keer krachtiger is dan RSV-immunoglobuline, kan het een belangrijk alternatief zijn voor de profylaxe van RSV en het vermijden van reversibele luchtwegobstructie.
in Europa en Canada loopt een prospectief, multicenter onderzoek naar het effect van palivizumab profylaxe op de incidentie en de mate van reversibele luchtwegobstructie bij premature kinderen, waarvan de resultaten eind 2004 worden verwacht.