deze benadering onthulde nieuwe manieren om cellen te richten die veranderingen in kanker-veroorzakende genen dragen. Als voorbeeld, toonden de onderzoekers gevoeligheid aan een FDA-goedgekeurd medicijn, palbociclib, voor een gen dat algemeen in longkankercellen wordt gemuteerd, dat nu in een klinische studie wordt getest.
de resultaten worden online gepubliceerd in Nature Communications.
veel genen die de groei van kankercellen stimuleren, hebben geen medicijnen tegen deze genen. Voor” tumor suppressor ” genen, onderzoekers zijn vaak niet zeker hoe te gaan na hen. Wanneer de tumoronderdrukkers weg zijn, worden de cellen vaak meer gestoord, maar er is geen bullseye meer over om te richten. Het benutten van de ontsporing van de kankercellen blijft een enorme uitdaging, zegt senior auteur Haian Fu, PhD.
” onze aanpak is om tumoronderdrukkers te plaatsen in de context van een netwerk van kankergeassocieerde eiwitten en tumoronderdrukkers te koppelen aan drugs via een bekend geneesmiddeldoeleiwit,” zegt Fu. “Op deze manier kunnen veranderingen in een tumor suppressor worden gekoppeld aan de reactie van het doelwit op het aangesloten geneesmiddel.”
de studie maakt deel uit van een push van het National Cancer Institute ‘ s Cancer Target Discovery and Development (CTD2) network om genomics data te vertalen in therapeutische strategieën, zegt hij. Emory is lid van het NCI CTD2-netwerk.
Fu bekleedt de Winship Partner in Research endowed chair en is leider van Winship ‘ s Discovery and Developmental Therapeutics Program, directeur van het Emory Chemical Biology Discovery Center en hoogleraar farmacologie en hematologie en medische oncologie. Mede-correspondent fadlo Khuri, MD, onderhoudt zijn aanstelling als hoogleraar aan het Winship Cancer Institute en is nu president van de Amerikaanse Universiteit van Beiroet in Libanon.
kankeronderzoekers hebben gezocht naar manieren om mutaties in het gen STK11/LKB1 aan te pakken, gevonden bij 15 tot 25 procent van de niet-kleincellige longkanker. De tumor suppressor STK11 / LKB11 codeert een enzym dat wordt verondersteld om celmigratie en metabolisme te reguleren.Een van de nieuw geïdentificeerde interacties van het Winship team — een “thread” in het spinnenweb — suggereerde dat palbociclib, onlangs goedgekeurd tegen gemetastaseerde borstkanker, kan werken tegen cellen die mutaties dragen in LKB1, via lkb1 ‘ s verbinding met CDK4, het doelwit van palbociclib.
deze voorspelling werd ondersteund door genomische gegevensanalyse en celcultuurexperimenten: longkankercellen met lkb1-defecten vertoonden een neiging tot verhoogde gevoeligheid voor palbociclib. Nu gebruikt een studie onder leiding van Taofeek Owonikoko, MD, bij Winship de lkb1-status als biomarker voor het interpreteren van het effect van palbociclib.
Hoe werkt OncoPPI
als cellen complexe machines zijn, dan bestaan er een aantal manieren om uit te zoeken hoe de delen van de machines, gedomineerd door eiwitten, in elkaar passen. Sommige van hen omvatten meerdere wassen stappen om niet-specifieke partners te verwijderen na het breken van cellen uit elkaar, maar FRET (Förster resonantie energieoverdracht) niet. Als twee fluorescente molecules met kleuren die dichtbij op het spectrum zijn dichtbij genoeg (minder dan 10 nanometers) zijn, kan die nabijheid door lijstwerk worden ontdekt.
Fu en zijn collega ‘ s richtten een grootschalig platform op voor het labelen van eiwitten met twee verschillende fluorescerende moleculen, om ze in kankercellen te introduceren en vervolgens interacties tussen de eiwitten te detecteren. Ze noemen dit netwerk van kanker-geassocieerde eiwitten “OncoPPI.”
beginnend met een set van 83 longkanker-gerelateerde eiwitten, detecteerde het team meer dan 260 interacties die voorheen niet bekend waren. Zij testten de interacties meerdere malen, in verschillende oriëntaties, en in andere longkankercellijnen met geselecteerde interacties om betrouwbaarheid vast te stellen. Meer dan 80 procent van de interacties die de onderzoekers gedetecteerd kan worden bevestigd door een andere methode (GST pulldown).
als extra voorbeeld om het nut van een eiwitinteractieweb te illustreren, richtte het team zich op de prominente oncoprotein Myc, die ook als “oncoprotein Myc” werd beschouwd.”Maar de onderzoekers konden MYC indirect via NSD3 verbinden met een ander eiwit genaamd Brd4, waartegen remmers zijn ontwikkeld. Brd4-remmers worden momenteel getest in klinische studies. Deze bevinding onthulde een nieuwe route Brd4-NSD3-Myc als potentiële targets voor therapeutische interventie, zegt Fu.