Respiratorisk syncytialvirus (RSV)er det vanligste respiratoriske patogenet i barndommen, og smitter nesten alle barn i løpet av de første 2 årene av livet 1. Det er økende bevis for at alvorlig RSV nedre luftveisinfeksjon (LRI) tidlig i livet er en viktig risikofaktor for utvikling av tilbakevendende tungpustethet og astma i senere barndom 2 men feltet overflod med tilsynelatende kontrovers 3-13. En fersk artikkel Fra Tucson Children ‘ S Respiratory Study I Arizona, USA har vist at mild til moderat RSV LRI i de første 3 år av livet er en viktig risikofaktor for påfølgende tungpustethet 7, 8 opp til 11 år av alder, men denne risikoen er ikke lenger statistisk signifikant ved 13 år av alder 8. I denne studien ble det ikke funnet noen sammenheng mellom infeksjon og utvikling av atopi. I Motsetning Til Boras, Sverige, ble påfølgende tilbakevendende hvesing i senere barndom (opptil 7 års oppfølging) observert hos barn med en historie med alvorlig bronkiolitt som krever sykehusinnleggelse i barndom 9, 10 og en signifikant sammenheng ble funnet MELLOM RSV og atopisk sensibilisering, som ikke ble forklart av en familiehistorie med astma eller atopi. Hvordan forener man disse tilsynelatende avvikende observasjonene? Det er klart at ikke alle barn med tilbakevendende hvesende sykdom tidligere har vært innlagt på sykehus med ALVORLIG RSV bronkiolitt, og ikke alle barn med RSV LRI fortsetter å hvese. Forklaringen på disse observasjonene er sakte unraveling.
DET ble opprinnelig foreslått AT RSV-spesifikk immunglobulin (Ig) E under akutt infeksjon og rekonvalesens korrelert med både alvorlighetsgraden AV RSV sykdom og påfølgende tungpustethet 14. Dette innebar at immunresponsen mot RSV var implisitt i den påfølgende utviklingen av en astmatisk fenotype, og har delvis drevet noen av studiene som undersøkte forholdet MELLOM RSV-infeksjon og t-helper (Th) 2-type respons PÅ RSV. Denne observasjonen har ikke blitt konsekvent gjentatt 15, 16. Det har også blitt foreslått at en ubalanse I th2-Th1-minnesresponsen er involvert i å bestemme atopisk / astmatisk fenotype, og at en priming RSV-infeksjon kan være ansvarlig for å forspenne barn mot en atopisk tilstand ved å skape immunresponser mot En th2-type respons 17, 18. Dette ser imidlertid ikke ut til å være den fullstendige forklaringen heller, siden interferon (IFN)-γ ser ut til å være det dominerende cytokinet produsert i spedbarnsluftveier ved PRIMÆR RSV-infeksjon 19 og i perifere T-celler 20. Det eneste positive korrelatet med tilbakevendende hvesning i det første år av livet ser ut til å være interleukin (IL)-10, produsert av kultiverte mononukleære celler fra spedbarn med alvorlig RSV LRI 21. Mens eosinofili under RSV LRI ser ut til å korrelere med tilbakevendende hvesing sett hos eldre barn (7 år), ser det ikke ut til å være korrelert med Enten en th1-Eller Th2-type respons 22. Snarere kan det makrofaghemmende proteinet (MIP)-1Α, som er kjemotaktisk for eosinofiler og økes i luftveiene hos barn med alvorlig RSV LRI 23 sammen med økt produksjon AV MIP-1Β og RANTES (regulert ved aktivering, t-celle uttrykt og utskilt) 24, være ansvarlig for disse observasjonene.
Hvordan kan man da knytte de kliniske observasjonene til de patogenetiske mekanismene? Et interessant papir i forrige utgave av denne journal 25 kaster nytt lys på RSV-reactive airways disease (RAD) – lenken. Barn med TIDLIGERE ALVORLIG RSV-bronkiolitt ble funnet å ha høyere frekvenser AV RSV-spesifikke IL-4-produserende T-celler i blodet, mens DET ikke var noen forskjell I IFN-γ-responser. Overraskende indikerte logistisk regresjonsanalyse at frekvensen AV IL – 4-produserende T-celler TIL RSV eller til et kimært FG-protein ikke korrelerte med risikoen for astma eller hvese, mens IL-4-responsen på fel d (cat) – antigenet gjorde det, og utgjorde omtrent 15% av denne foreningen. Fordi den genetiske bakgrunnen til studiepopulasjonen var lik, som antydet av familiehistorien til atopi og lignende IL-4-responser på tetanustoksoid, er det mulig at den økte frekvensen AV IL – 4-produserende T-celler er et oppkjøpt fenomen forårsaket av tidlig RSV-infeksjon. Gitt At th2-type-responsene på RSV-antigener selv ikke korrelerte med enten hvese eller astma, er EN mulig hypotese at RSV-infeksjonen forårsaket en signifikant epitelbrudd og eksponering for aeroallergener i barndom (når disse barna hadde SIN RSV LRI, og når den iboende immunresponsen er partisk mot En Th2 type 26) forspente deres påfølgende responser på allergener mot En Th2-type respons. Disse dataene forklarer også observasjonen av sensibilisering for allergener og utviklingen av en atopisk fenotype i denne studiepopulasjonen 9, 10. RSV forårsaker langvarig lungebetennelse som kan overdrive denne responsen 27 og hvilken antiinflammatorisk behandling ser ikke ut til å redusere 28. Imidlertid har forebygging av både ALVORLIG RSV LRI og depresjon av inflammatorisk respons, ved månedlige infusjoner av 750 mg·kg−1 AV RSV immunglobulin til spedbarn med bronkopulmonal dysplasi vist seg å forbedre ikke bare deres lungefunksjon, men også for å redusere deres sensibilisering til aeroallergens 29.
det blir således tydelig at den unge alderen av oppkjøp av alvorlig RSV LRI, den langvarige lungebetennelsen 27, Th2-bias av immunresponsene tidlig i livet 26, spesielt hos de med atopisk familiebakgrunn, kan være en del av forklaringen til RSV-RAD-foreningen. En artikkel i dette nummeret av European Respiratory Journal illustrerer aldersavhengigheten av immunresponsen, denne gangen med nøytrofiler 30, som viser at øvre luftveis sekresjoner fra spedbarn forsinker nøytrofil apoptose mye mer effektivt enn hos voksne. TIL tross FOR AT RSV ikke påvirker denne responsen, er dette sannsynligvis en beskyttelsesmekanisme som gjør et større antall levedyktige inflammatoriske celler tilgjengelig for førstelinje, ikke-spesifikk beskyttelse mot luftveisinfeksjoner i tidlig liv (når spesifikk adaptiv immunitet fortsatt er umoden). Derfor er det uklart om dette funnet kan ekstrapoleres til de nedre luftveiene, og forfatterne kunne ikke identifisere den varmelabile faktoren som er ansvarlig for å hemme apoptose. Kanskje den viktigste meldingen er at den immuno-inflammatoriske responsen på virale luftveisinfeksjoner er utsøkt aldersavhengig, som nylig foreslått av studier utført i en dyremodell AV RSV-infeksjon 31, 32, 33.
sammen gir disse studiene oss ny innsikt i kompleksiteten av samspillet MELLOM RSV og medfødt og adaptiv immunitet. RSV infeksjon er en viktig tidlig hendelse for programmering av immuno-inflammatorisk respons under utvikling og har potensial til å bidra til fremveksten av en atopisk / astmatisk fenotype. Et annet viktig aspekt er den rollen medfødt immunitet i å beskytte mot tidlige luftveisinfeksjoner, som også kan være en av de faktorer som bestemmer aldersrelaterte forskjeller i klinisk uttrykk FOR RSV sykdom.
Nevrale mekanismer kan være viktige i denne sammenhengen, og langvarige endringer i de kolinerge og ikke-adrenerge, ikke-kolinerge veiene som innerverer luftveiene, forekommer med RSV-infeksjoner i TIDLIG LIV 34. Nylige studier i dyremodeller tyder på at ombygging av det submukosale nevrale nettverket og de påfølgende nevro-immune interaksjonene kan knytte RSV-infeksjoner som oppstår under kritiske utviklingsmessige «vinduer» med RAD i barndommen. Denne prosessen med virusavhengig neural remodelling ser ut til å være spesielt omfattende når infeksjonen oppstår tidlig i livet, på grunn av den mye høyere grad av nevral plastisitet som karakteriserer barndom. Basert på denne modellen, i løpet av barndommen, vil de nedre luftveiene bli hyperreaktive på grunn av den unormale tettheten og/eller responsiviteten til den afferente innerveringen, omprogrammert av virusrettet overuttrykk av spesifikke nevrotrofiske faktorer 31. Aktivering av disse fibrene med irritanter vil utløse en kaskadelignende serie av hendelser som involverer plasmaeksudasjon 32, rekruttering og aktivering av polymorfonukleære og mononukleære leukocytter, og mastcelledegranulering med frigjøring av leukotriener 33 og andre inflammatoriske mediatorer. Den lokale vev hyperreaktivitet forårsaket av disse dysfunksjonelle neuro-immune feedback looper kan være ansvarlig for tilbakevendende luftveisbetennelse og påfølgende innsnevring, som fortsetter etter akutt RSV infeksjon har ryddet.
mye undersøkende arbeid er nødvendig for å utforske videre immuno-inflammatoriske mekanismer aktivert av tidlig RSV-infeksjon, fordi dette arbeidet kan føre til en bedre forståelse av ontogenesen av beskyttende mekanismer og også kaste nytt lys på den tidlige opprinnelsen til astma. Bidraget fra kontrollerte, prospektive intervensjonsstudier utført i større studiepopulasjoner, testing av EFFEKTEN AV RSV-spesifikk profylakse på kroniske sekveler AV RSV-infeksjon vil være spesielt viktig. Et eksempel på sistnevnte er en nylig publisert studie av barn med kronisk lungesykdom av prematuritet som hadde fått RSV immunglobulin 7-10 år tidligere 29. Lungefunksjonen var signifikant bedre i behandlingsgruppen enn hos pasienter med tilsvarende kontroll. Signifikant mindre atopi og lavere sannsynlighet FOR RAD-angrep ble observert. Basert på denne foreløpige bevis, Wenzel et al. 29 antydet AT RSV-profylakse kan ha langsiktig fordel for å redusere risikoen for RAD. Siden palivizumab er 50-100 ganger mer potent ENN RSV immunglobulin, kan det være et viktig alternativ for profylakse MOT RSV og for å unngå reversibel luftveisobstruksjon.
En prospektiv multisenterstudie for å undersøke effekten av palivizumabprofylakse på forekomst og grad av reversibel luftveisobstruksjon hos premature barn pågår i Europa og Canada, og resultatene er forventet ved utgangen av 2004.