Les inhibiteurs de la transduction du signal dans le traitement des syndromes myélodysplasiques

Introduction

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) englobent un spectre de maladies hématologiques caractérisées par une hématopoïèse inefficace dans la moelle conduisant à une cytopénie réfractaire. En fonction du degré de cytopénie et du potentiel malin, les SMD peuvent être classés en sous-types de grade faible ou élevé, en utilisant le Système de notation pronostique international. Dans les SMD de bas grade, l’hyper cellularité de la moelle et la cytopénie périphérique sont couramment observées en raison d’une apoptose régulée à la hausse dans les cellules souches progénitrices. Cependant, une diminution de l’apoptose est observée lors de la transformation en SMD à risque plus élevé, ce qui se manifeste souvent par une augmentation des myéloblastes. La plupart des patients présentent une maladie à faible risque et présentent une morbidité due à une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie. Des stratégies pour augmenter la numération globulaire sont nécessaires pour soulager la morbidité chez ces patients. Malgré de nombreuses avancées, une meilleure compréhension des voies régulant l’hématopoïèse fait encore défaut. Étant donné que les cytokines sont importantes dans la régulation de la différenciation des cellules hématopoïétiques, leur ciblage semble être une stratégie thérapeutique rationnelle dans le SMD. Diverses études suggèrent que le facteur de nécrose tumorale α (TNF α), le Facteur de Croissance Transformant β (TGF β), le Facteur de Croissance endothélial vasculaire (VEGF), le récepteur d’activine comme la kinase (ALK), les Interleukines (ILs) et les Interférons (IFN) régulent le milieu de la moelle osseuse dans le SMD. Les effets physiologiques de quelques-unes de ces cytokines sont exécutés par le soutien de régulateurs de transcription comme la voie JAK-STAT et de nombreuses autres voies. Par conséquent, des stratégies qui peuvent équilibrer les effets des voies cytokines stimulantes et inhibitrices peuvent potentiellement être utiles thérapeutiques dans les SMD et autres néoplasmes hématologiques.

Régulation cytokine de l’hématopoïèse

Une interaction complexe de diverses cytokines a été impliquée dans le maintien d’une hématopoïèse normale. Des facteurs de croissance tels que l’érythropoïétine (EPO), le facteur stimulant les colonies de macrophages des granulocytes (GM-CSF), le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) et l’Interleukine-3 favorisent la différenciation des progéniteurs érythroïdes et myéloïdes. D’autre part, les interférons, les Interleukines, le TGF-β et le TNF-α ont des actions inhibitrices sur les cellules souches hématopoïétiques (Figures 1 et 2). Il est concevable qu’un déséquilibre entre l’action des cytokines inhibitrices et stimulantes puisse entraîner une augmentation de la myélo-suppression et une insuffisance médullaire. En fait, une signalisation excessive des cytokines inhibitrices est observée dans les SMD, faisant ainsi de ces voies une cible potentielle pour le traitement.

Protéine Kinase activée par le mitogène P38 (MAP) – Cible thérapeutique dans les SMD

Diverses cytokines inhibitrices peuvent activer la voie MAPK p38 dans les cellules progénitrices hématopoïétiques (Figure 3). Dans des études antérieures, nous avons montré que cette voie est activée de manière constitutive dans le SMD. L’activation du MAPK p38 a été observée dans une grande proportion de cellules de moelle osseuse de patients présentant un SMD de bas grade, avec un plus grand nombre de cellules de coloration phospho-p38 positives et une intensité de coloration immunohistochimique significativement plus élevée par rapport aux témoins anémiques non-SMD. Nous avons également déterminé que l’activation de p38 MAPK médie l’apoptose améliorée des cellules progénitrices observée dans les courges osseuses du SMD. Ainsi, le blocage de cette voie est une stratégie thérapeutique potentielle qui peut entraîner une diminution de l’apoptose et une survie accrue des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques.

Le composé SCIO-469, a été le premier inhibiteur de petite molécule du MAPK p38 testé cliniquement dans le SMD. En inhibant principalement l’isoforme alpha (isoforme dominante dans le SMD) du MAPK P38, ce composé pourrait stimuler l’hématopoïèse des progéniteurs du SMD in vitro. Un essai multicentrique de phase 1 / 2 de SCIO-469 (N-62) a été mené chez des patients présentant un risque faible à intermédiaire de SMD. Les patients de cet essai ont reçu SCIO-469 aux doses de 30 mg TID (n-15), 60 mg TID (n-15) et 90 mg TID (n-15). En raison du fait que la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, un bras supplémentaire avec une dose de TID de 120 mg (n-17) a été ajouté à l’essai. Sur la base des critères du Groupe de travail international, les répondeurs ont été évalués avec l’intention de continuer à utiliser le médicament jusqu’à un maximum de 104 semaines de traitement. Sur les 62 patients inscrits à l’étude, seuls 47 d’entre eux ont terminé le traitement jusqu’à la semaine 16. Seuls 12 de ces patients ont pu poursuivre le traitement après la semaine 16 et 5 d’entre eux ont terminé le traitement jusqu’à la semaine 52. Environ 29% des patients (18 sur 62) ont présenté une HI dans chacune des lignées hématopoïétiques. Parmi les 62 patients recrutés dans l’étude, la réponse érythroïde (6 majeurs, 5 mineurs), neutrophile (3 majeurs, 3 mineurs) et plaquettaire (1 majeur) a été documentée. Cinq patients ont présenté une progression de la maladie, 36 patients ont présenté une maladie stable et 1 patient a obtenu une réponse cytogénétique. Par conséquent, il a été conclu que SCIO-469 était modestement actif en monothérapie dans les SMD à faible risque int et a recommandé d’autres études à des doses plus élevées.

Plus récemment, un autre inhibiteur du MAPK p38, ARRY-614, a montré une activité prometteuse dans le SMD. Ce composé peut bloquer à la fois le MAPK p38 et la voie Tie-2. Il a été noté que la voie Tie-2 complète la voie de la MAP kinase P38 dans la régulation des cytokines et la maturation phénotypique des cellules souches hématopoïétiques. Les ligands Tie-2 se sont révélés surexprimés dans les courges de patients atteints de SMD et une expression plus élevée de Tie-2 a été corrélée comme un indicateur pronostique médiocre. Un essai de phase I d’Arry-614 chez des patients à faible risque (n-11) / int-1 (n-34), fortement prétraités, a été mené récemment. Dans le critère d’inclusion, des traitements antérieurs avec des agents stimulants de l’érythropoïétine (49%), des agents hypo-méthylants (82%) et du lénalidomide (40%) ont été autorisés. ARRY-614 à des doses de 400-1200 mg une fois par jour et de 200-300 mg deux fois par jour a été administré chez des patients à jeun et une dose de 400 mg par jour a été testée à l’état non à jeun. Sur les 43 patients évaluables, une amélioration hématologique a été notée chez 8 patients (érythroïde-4, plaquettaire-4 et neutrophile-5). Fait intéressant, une amélioration de la bilinéature 5 a été signalée. L’étude a également démontré qu’ARRY-614 diminuait les taux élevés d’EPO de base et réduisait les transfusions plaquettaires chez les patients ayant échoué au traitement par des agents hypométhylants. Les auteurs ont donc émis l’hypothèse que l’addition d’EPO recombinante en association avec ARRY-614 pourrait encore optimiser les réponses érythroïdes. Des études corrélatives ont montré que le traitement par ARRY-614 a entraîné une réduction de 85% des taux de p38 phosphorylés / activés dans la moelle avec une diminution concomitante de l’apoptose. Sur la base de réponses encourageantes, en particulier chez les patients qui ont échoué aux agents hypo-méthylants, d’autres études cliniques sont prévues avec ce médicament.

Inhibiteurs de transformation du facteur de croissance β (TGF-β)

Le rôle de la cytokine TGF-β sur l’inhibition des cellules souches et progénitrices normales est bien documenté. Le TGF-β se lie à un ensemble de récepteurs TGF-β et conduit à l’activation des protéines SMAD 2/3 intracellulaires. Ces protéines s’associent à d’autres cofacteurs et se translocent vers le noyau pour médier les actions biologiques sur les cellules souches. Nous avons démontré que le smad2, un médiateur en aval de l’activation du récepteur I kinase du TGF-β (TBRI), est activé de manière constitutive et sur-exprimé dans les précurseurs de la moelle osseuse du SMD. De plus, nous avons montré que la régulation par le shRNA ainsi que l’inhibition pharmacologique de l’IRTB conduisent à une hématopoïèse améliorée dans divers sous-types de SMD in vitro. L’inhibition de la TBRI kinase a également atténué l’anémie et stimulé l’hématopoïèse dans un modèle murin d’insuffisance médullaire, démontrant qu’elle était une cible thérapeutique potentielle dans le SMD. Ces études ont fourni une justification préclinique pour cibler les voies de signalisation du TGF-β dans les SMD.

LY2157299 est une nouvelle petite molécule qui inhibe spécifiquement l’activité kinase du Récepteur Transformant du Facteur de croissance β de type I (TGF-β RI) et de sa voie de signalisation en aval. Des études in vitro et In vivo ont montré l’efficacité de LY2157299 pour stimuler l’hématopoïèse dans le SMD, fournissant ainsi la justification de l’utilisation de ce médicament dans le SMD (figure 4). Cet agent est cliniquement pertinent et a montré des signaux de sécurité adéquats dans les études de phase I dans les tumeurs solides. Cet agent est également testé cliniquement dans les gliomes et sera évalué dans le SMD dans un proche avenir.

Pièges à ligands des récepteurs Activine et TGF-bêta

Le rôle stimulant de l’érythropoïétine (EPO) dans l’érythropoïèse a été bien établi. Les cellules hématopoïétiques dans les SMD sont généralement résistantes à l’EPO et une augmentation du taux d’EPO, reflétant un état réfractaire au traitement est souvent observé au cours de cette maladie. Par conséquent, seule une minorité de patients répond à l’EPO recombinante. Les membres de la famille des activines appartiennent aux ligands de la superfamille TGF et jouent un rôle important dans le développement cellulaire de nombreux tissus différents, y compris le tissu hématopoïétique. Par conséquent, des composés capables de réguler l’activité hématopoïétique médiée par l’activine ont été testés pour leur applicabilité clinique dans les SMD. ACE-536 est une protéine de fusion des récepteurs d’activine de type II modifiée et sert de piège à ligands pour les membres de la famille du TGF-β impliqués dans la différenciation érythroïde. Les essais précliniques chez des souris C57BL/6 ont été associés à une augmentation des paramètres de l’hématocrite, des globules rouges et de l’hémoglobine à des doses de 10 mg/kg. Les auteurs de cette étude ont observé une prolifération rapide des stades tardifs des précurseurs érythroïdes, indépendants des mécanismes médiés par l’EPO. La stimulation encourageante de l’érythropoïèse observée a conduit à des tests supplémentaires dans le modèle murin NUP98 / HOX du SMD. Lorsque RAP-536 (l’homologue murin de l’ACE-536 humain) a été injecté à 10 mg / kg, deux fois par semaine pendant 8 mois, il a conduit à des améliorations significatives des paramètres hématologiques par rapport au contrôle étudié. Les auteurs ont rapporté que la progression de l’anémie était beaucoup plus lente chez les souris traitées par RAP-536 (8,3% contre 22% dans HCT et 13% contre 30% dans RBC). L’absence d’augmentation des explosions détectées suggère probablement une réduction de la transformation en leucémie avec le traitement par RAP-536. Actuellement, quelques études de phase 1/2 (tableau un) évaluent le rôle de l’ACE-536 dans le traitement de l’anémie.

Le Sotatercept (anciennement connu sous le nom d’ACE-011) (protéine de fusion du récepteur d’Activine soluble humain de type IIA et de la partie Fc de l’IgG1 humaine) est un autre piège à ligands qui inhibe la signalisation inhibitrice SMAD2 / 3 dans les cellules hématopoïétiques. Un rapport clinique récent sur le sotatercept chez des patients cancéreux et des volontaires sains a montré une augmentation rapide du nombre d’hémoglobine et de réticulocytes. Divers essais cliniques (NCT01464164, NCT01571635 et NCT01736683) ont été initiés et exploreront l’efficacité de cet agent dans le traitement de l’anémie associée aux syndromes d’insuffisance médullaire.

Inhibiteur multi kinase

Onconova-01910.Na (Rigosertib) est un inhibiteur multi-kinase des voies de Polo comme la kinase, l’Akt et la kinase PI3. Il semble avoir une sélectivité pour les cellules tumorales contenant ces voies activées et peut provoquer une apoptose en induisant un arrêt mitotique à la phase G2 / M du cycle cellulaire. Des études précliniques sur les SMD ont démontré que l’ON-01910 pouvait induire une apoptose sélective dans les cellules myéloïdes présentant une trisomie du chromosome 8. La trisomie 8 est une altération cytogénétique fréquente du SMD et est associée à une régulation à la hausse des protéines cycline D1 et c-myc, qui stimulent la prolifération cellulaire. Le traitement d’échantillons primaires de SMD contenant la trisomie 8 avec ON-01910 a montré une réduction des blastes CD34 + dans la première étude de phase 1 (NCT00533416) menée. L’essai comprenait 12 patients atteints de SMD à haut risque et 2 patients atteints de LMA atteints de trisomie 8. Comme indiqué dans l’étude, 3 patients ont présenté une réduction supérieure à 50% du nombre de blastiques & 3 patients ont obtenu une amélioration hématologique selon les critères de l’IWG. Tous les patients présentant une réponse hématologique à ON-01910 présentaient une expression réduite de la cycline D1 dans les cellules CD34+ après le traitement. Un essai plus récent avec Rigosertib chez 60 patients atteints de SMD a démontré la capacité de ce médicament à réduire les blastes et a également révélé une corrélation positive entre la réponse médullaire et la survie globale. Les résultats encourageants de cette étude ont incité une étude de phase 3 en cours chez des patients atteints de SMD ayant échoué au traitement par un agent hypo-méthylant.

Cible mammalienne des inhibiteurs de la rapamycine (inhibiteurs de mTOR)

La voie PI3K/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire bien étudiée dans divers cancers. La PI3K est une protéine kinase sérine / thréonine qui agit comme un point d’appui et une interface pour diverses voies en aval concernées par la prolifération et le métabolisme des cellules. En contrôlant l’activité enzymatique et en diminuant l’angiogenèse, les inhibiteurs de mTOR ont montré des effets antiprolifératifs dans diverses tumeurs malignes. Des études précliniques ont montré que le Site d’intégration virale oncogène et écotrope 1 (EVI1), un facteur de transcription nucléaire, est nécessaire à la différenciation de la prolifération des cellules souches hématopoïétiques &. Dans les SMD et les tumeurs malignes myéloïdes avec translocations EVI1, ce facteur de transcription peut provoquer la répression des PTEN et l’activation des voies PI3K / mTOR, entraînant ainsi une prolifération cellulaire accrue et une différenciation réduite. Par conséquent, de nombreux inhibiteurs de mTOR sont à l’étude en tant que nouvelle stratégie dans le traitement du SMD et d’autres tumeurs malignes hématologiques. Le Deforolimus a été étudié dans les tumeurs malignes hématologiques rechutes ou réfractaires et a montré une activité antitumorale. Le temsirolimus est actuellement évalué dans l’essai TEMDS (Temsirolimus in MDS Study) (NCT 01111448). Malheureusement, NCT 00809185 qui était destiné à évaluer l’évérolimus dans le SMD a été interrompu en raison d’une lente accumulation. Malgré ce recul initial, les résultats de nombreuses études restant à présenter, le rôle de l’inhibition du mTOR pourrait encore être prometteur dans le SMD.

Inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance épithélial (EGFR)

L’arrivée des inhibiteurs de l’EGFR dans la pratique clinique a considérablement modifié le paysage du traitement du cancer du poumon à l’ère moderne et une tentative similaire de reproduire ce succès est tentée dans d’autres cancers. Un rapport intéressant sur la différenciation induite par le Gefitinib dans les lignées cellulaires de la LMA et les échantillons de patients atteints de LMA a stimulé des études précliniques qui ont rapporté des effets pro-apoptotiques et anti-mitotiques de l’erlotinib dans les SMD négatifs EGFR et les lignées cellulaires de la LMA. Cet effet hors cible de l’inhibiteur de l’EGFR a été attribué au blocage de la voie Jak2/ Stat-5 dans des expériences ultérieures. Une étude de phase 2 de l’erlotinib dans le SMD a été rapportée à ASH 2010. Dans cette étude, les patients ayant reçu Tarceva avaient échoué auparavant à l’Azacytadine ou à la décitabine. Parmi les 23 patients de l’étude à déclaration obligatoire qui ont reçu 150 mg de comprimés d’Erlotinib par jour pendant 16 semaines, 3 sont entrés en CR, 1 a montré une amélioration hématologique et 6 avait une maladie stable. 4 patients sont décédés dans le bras de l’étude. Des diarrhées, des troubles plaquettaires et des éruptions cutanées ont été fréquemment observés. Il existe actuellement un essai clinique NCT 1085838 en cours qui étudie plus avant le rôle de l’erlotinib dans les SMD à haut risque. Ces études ont maintenant été suivies d’une évaluation préclinique de l’association de l’erlotinib à l’azacytadine. Une autre étude préclinique a rapporté que l’association de l’erlotinib avec des agents chimiothérapeutiques entraîne une augmentation de la chimiosensibilité dans les lignées cellulaires de la LMA. Cet effet synergique observé a été obtenu en favorisant l’apoptose et en inhibant l’efflux du médicament des cellules via l’inhibition des transporteurs ABC. Sur la base de ces études précliniques, d’autres études cliniques sont en cours de conception pour explorer des combinaisons d’inhibiteurs de l’EGFR avec d’autres agents.

Ezatiostat (TLK199) (Inhibiteur de la transférase du Glutathion S1-1)

L’enzyme GSTP1-1 (GSTP-Glutathion S Transférase pi1) peut se lier et inhiber les Kinases de Jun avec un impact ultérieur sur la croissance et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques saines et des cellules cancéreuses. L’Ezatiostat est structurellement analogue au glutathion et peut le déplacer du site de liaison au glutathion nécessaire pour inhiber les voies de la Jun Kinase. Par conséquent, l’Ezatiostat agit comme un inhibiteur de la Glutathion S-Transférase P1-1 et active la pro-kinase Jun apoptotique dans les cellules cancéreuses qui expriment la GSTP1-1. Cette action favorise la croissance et la maturation des progéniteurs hématopoïétiques normaux et induit l’apoptose dans les lignées cellulaires cancéreuses. Un récent essai de phase 2 d’Ezatiostat utilisant 2 schémas posologiques pour des SMD à risque faible / Int-1 fortement prétraités (n-89) a conduit à une réduction des RBC transfusionnelles de 29% et à une indépendance chez 11% de la population dépendante aux transfusions. La préparation liposomale du composé a montré des résultats encourageants dans une autre étude de phase 2 sur le SMD. La formulation orale du composé est actuellement à l’étude dans del5q MDS (NCT01422486). Comme il existe des options thérapeutiques efficaces limitées chez les patients atteints de SMD non del 5q (risque faible et intermédiaire-1), l’Ezatiostat a été exploré en association avec le Lénalidomide dans une étude de phase 1. Selon la conception de cette étude, les patients ont reçu une dose initiale de Lénalidomide de 10 mg tous les 21 jours, suivie d’une pause d’une semaine en association avec 2 grammes / jour d’Ezatiostat. Augmentation de la dose d’Ezatiostat à 2.5 grammes / jour sans modification de la dose de Lénalidomide ont été réalisés pour déterminer la dose maximale tolérable et déterminer l’efficacité de la thérapie combinée mesurée en termes d’amélioration hématologique. Parmi les 2,5 grammes / jour d’Ezatiostat avec un bras recevant 10 mg de Lénalidomide, environ 25% des patients ont présenté une réponse HI-E. Le taux de réponse HI-E était de 40% dans le bras Ezatiostat de 2 grammes / jour et environ 43% des patients qui étaient dépendants de la transfusion de globules rouges avant le traitement deviennent indépendants de la transfusion après le traitement. De plus, 60% des patients ont présenté une réponse HI-P. Une proportion significative de réponse bilinéale (Érythroïde/plaquettaire – 60%) (Érythroïde/Neutrophile et Neutrophile/Plaquettaire – 33%) a été observée dans le bras Ezatiostat à 2000 mg. Fait intéressant, 33% des patients ont eu une amélioration du trilinéage avec cette combinaison. L’association a été bien tolérée et a révélé une quantité limitée de troubles gastro-intestinaux et une faible numération globulaire comme événements indésirables fréquemment observés. Cette étude donne une impulsion supplémentaire pour tester l’Ezatiostat dans de futures études de phase2 ou 3 du SMD, soit en monothérapie, soit en association avec le lénalidomide.

Inhibiteurs de la farnésyl transférase (FTI)

Les farnésyl transférases régulent la farnésylation post-traductionnelle des substrats protéiques impliqués dans la signalisation, la prolifération et la différenciation cellulaires. La protéine Ras oncogène nécessite des modifications post-traductionnelles pour devenir active dans les lignées cellulaires cancéreuses à l’aide de l’enzyme Farnésyl Transférase. Le gain de mutations fonctionnelles dans le SRA est couramment observé avec divers cancers et ce gène a été signalé comme muté chez environ environ 20% des patients atteints de SMD. Par conséquent, les inhibiteurs de la farnésylation, qui ont montré des fonctions antiangiogènes, antiprolifératives et pro apoptotiques dans les lignées cellulaires tumorales sont à l’étude dans le SMD.

Le Tipifarnib (R115777) a été étudié en phase 1 par Kurzrock et al. qui a essayé des doses de 300 mg pendant 8 semaines (3 semaines et 1 semaine de congé). Sur les 21 patients traités, seuls 4 d’entre eux présentaient une mutation RAS. Les auteurs ont rapporté une réponse objective de 30% avec 3 patients présentant une HI, 2 présentant une PR et 1 atteignant une rémission complète. Fait intéressant, parmi les répondeurs, seuls 2 de ces 6 patients présentaient une mutation RAS. La dose maximale tolérable selon cette étude était de 400 mg BID et la myélo-suppression était un effet secondaire fréquemment signalé. Cette étude a été suivie d’une étude multicentrique de phase 2 rapportée en 2004, dans laquelle 28 patients ont reçu du Tipifarnib. Aux doses de 600 mg BID, le composé a été testé pendant 4 semaines suivies d’une pause de 2 semaines. Le traitement a été interrompu au bout de 2 cycles si un effet thérapeutique a été observé. Une réduction de la dose à 300 mg BID a été autorisée pour les toxicités. Une fois la réponse notée, les patients ont été autorisés à compléter le régime d’induction pendant un total de 12 mois. Trois répondeurs ont été observés dans l’essai (Complet – 2, partiel -1). Tous les répondeurs avaient reçu une induction initiale avec R115777 de 600 mg BID suivie d’une réduction de la dose à 300 mg BID après 12 semaines. Un faible nombre de neutrophiles, une faiblesse, des troubles gastro-intestinaux ont souvent été rapportés dans l’étude. Une étude ultérieure de phase 2 rapportée en 2007 a testé le R115777 dans des SMD int à haut risque. Dans cette étude, un total de 82 patients ont reçu le composé à des doses de 300 mg BID pendant 3 semaines suivies d’une pause de 1 semaine du composé. Sur les 26 répondeurs, 12 avaient atteint une RC, 14 avaient une HI et environ 45% (n-37) étaient dans une maladie stable. La durée médiane de réponse chez les patients ayant atteint la RC était d’environ 11,5 mois. Environ 18 % (neutropénie), (32 %) thrombocytopénie et (18 %) anémie ont été rapportés comme effets indésirables hématologiques liés au médicament dans cette étude.

Le lonafarnib est un autre inhibiteur de la farnésyl transférase qui a été étudié dans le SMD. Dans une étude de phase 2, le lonafarnib a été étudié chez des patients atteints de SMD et de LMMC (N-67). Le médicament a été étudié à des doses de 200 mg BID et 300 mg BID. Chez les patients présentant une toxicité supérieure à celle de grade 2, la dose a été réduite à 150 mg BID après interruption. Dans cet essai, HI a été noté chez 6 patients atteints de SMD et 10 patients atteints de LMMC. La diarrhée, la fatigue et les nausées étaient les effets indésirables fréquemment rapportés avec ce composé. Cependant, un arrêt plus précoce du traitement a été noté chez les patients de l’essai et les auteurs ont recommandé que les fréquences de dosage intermittentes soient testées dans de futurs essais. Un autre essai de phase 2 a rapporté un très faible bénéfice du lonafarnib dans le SMD à des doses de 200 mg BID pendant 3 cycles de 4 semaines séparés par 1 à 4 semaines de vacances médicamenteuses. Avec un profil de toxicité significatif et un bénéfice modeste, le lonafarnib doit être testé plus avant dans des études de grande population et un calendrier de dosage varié pour trouver son créneau clinique dans le SMD et la LMA.

Inhibiteur de Mek

La liaison de facteurs de croissance stimulants peut entraîner l’activation de cascades de signalisation Ras, Raf, MEK et ERK. Ces cascades de signalisation régulent la prolifération, la survie cellulaire, l’angiogenèse et l’invasion. Il a été constaté que l’altération de Mek/Raf/Erk favorise une croissance cellulaire anormale dans les néoplasmes myéloprolifératifs/SMD médiés par le Kras (CMML/ JMML). Les voies de kinase MAP / Erk activées de manière constitutive dans divers cancers avec des mutations activatrices de l’oncogène RAS sont souvent associées à un mauvais pronostic. Le blocage des voies Mek dans les modèles précliniques de LAM a entraîné des effets inhibiteurs de croissance et pourrait potentiellement sensibiliser les cellules leucémiques à l’apoptose induite par la chimiothérapie. L’inhibiteur de Mek kinase, PD 0325901, a montré qu’il améliorait l’érythropoïèse et corrigeait le modèle anormal de prolifération et de différenciation dans les modèles murins de CMML et de JMML. Une étude plus récente rapportée dans ASCO 2011 a démontré l’utilité de l’inhibition de la MEK dans les néoplasmes myéloïdes récidivants / réfractaires. GSK1120212 (inhibiteur de la Mek) a été administré à raison de 2 mg par jour à 45 patients présentant un SMD mutant RAS K ou N et a conduit à un ROR de 31% et un taux de CR de 23%. Environ 54% de ces patients présentaient une maladie stable. L’utilité des inhibiteurs de la MEK dans la suppression de la myéloprolifération anormale médiée par le SRA mutant et sa capacité à supprimer l’apoptose sont actuellement testées dans des essais cliniques (tableau 1).

Antagoniste du TNF-α

Étanercept

L’efficacité des stratégies anti-TNF-α dans des conditions inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde a encouragé le test de ces agents dans le SMD. Des taux accrus de TNF-α ont été rapportés dans les courges MDS et cette cytokine a été impliquée dans l’augmentation de l’apoptose observée avec la maladie. L’inhibition du TNF α a été testée pour la première fois dans une étude de phase 2 par Deeg et al, chez 12 patients atteints de SMD. Les patients inclus dans l’étude ont reçu une dose d’Étanercept 25 mg s / c deux fois par semaine avec un plan pour l’augmenter à trois fois par semaine s’il n’y avait pas d’amélioration des comptes à la 8e semaine. L’étude a montré une amélioration hématologique de 3 paramètres (érythroïde = 4, neutrophiles = 2, plaquettes = 2). Il est intéressant de noter qu’aucune corrélation n’a été observée entre les taux de TNF-α de prétraitement et la réponse hématologique.

Infliximab (Remicaide) (Anticorps anti-TNF alpha chimérique)

Semblable à l’Étanercept, Remicade a également été utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde (trouble auto-immun) et testé dans le SMD. L’Infliximab a été essayé dans 2 cohortes de SMD à faible risque avec des doses de 5 et 10 mg / kg respectivement. Le médicament a été conçu pour être administré toutes les 4 semaines pour un total de 4 cycles. Au total, 28 patients ont terminé 4 cycles, dont 8 patients ont présenté une réponse hématologique, tandis que 6 patients ont présenté une maladie stable. Cela a été suivi d’un essai randomisé de phase 2 de Remicade chez des patients atteints de SMD à faible risque (EORTC 06023). Dans cette étude, l’efficacité thérapeutique de l’Infliximab aux doses de 3 mg / k et 5 mg / kg a été évaluée. Un faible taux de réponse a été noté avec les deux doses (réponses 3/22 versus réponses 0/21). Par conséquent, les auteurs de l’étude ont conclu que le blocage du TNF-α seul pourrait être une stratégie thérapeutique insuffisante dans le SMD.