Questo approccio ha rivelato nuovi modi per indirizzare le cellule che trasportano mutazioni nei geni che causano il cancro. Ad esempio, i ricercatori hanno mostrato sensibilità a un farmaco approvato dalla FDA, palbociclib, per un gene che è comunemente mutato nelle cellule tumorali polmonari, che è ora in fase di test in uno studio clinico.
I risultati sono pubblicati online su Nature Communications.
Molti geni che guidano la crescita delle cellule tumorali non hanno farmaci disponibili contro di loro. Per i geni “soppressori del tumore”, i ricercatori spesso non sono sicuri di come seguirli. Quando i soppressori del tumore sono spariti, le cellule spesso diventano più squilibrate, ma non c’è più occhio di bue da colpire. Sfruttare lo squilibrio delle cellule tumorali rimane una sfida scoraggiante, afferma l’autore senior Haian Fu, PhD.
“Il nostro approccio è quello di posizionare i soppressori del tumore nel contesto di una rete di proteine associate al cancro e collegare i soppressori del tumore ai farmaci attraverso una proteina target di farmaci nota”, afferma Fu. “In questo modo, i cambiamenti in un soppressore tumorale possono essere collegati alla risposta del bersaglio al farmaco collegato.”
Lo studio fa parte di una spinta dalla rete Cancer Target Discovery and Development (CTD2) del National Cancer Institute per tradurre i dati di genomica in strategie terapeutiche, dice. Emory è membro della rete NCI CTD2.
Fu detiene il partner Winship in Research doted chair ed è leader del programma Discovery and Developmental Therapeutics di Winship, direttore del Emory Chemical Biology Discovery Center e professore di farmacologia ed ematologia e oncologia medica. Co – autore corrispondente Fadlo Khuri, MD, mantiene la sua nomina professore al Winship Cancer Institute ed è ora presidente della American University di Beirut in Libano.
I ricercatori sul cancro hanno cercato modi per indirizzare le mutazioni nel gene STK11/LKB1, trovato nel 15-25% dei tumori polmonari non a piccole cellule. Il soppressore del tumore STK11 / LKB11 codifica un enzima che è pensato per regolare la migrazione cellulare e il metabolismo.
Una delle interazioni appena identificate del team Winship-un “filo” nella ragnatela-ha suggerito che palbociclib, recentemente approvato contro il cancro al seno metastatico, può funzionare contro le cellule portatrici di mutazioni in LKB1, attraverso la connessione di LKB1 a CDK4, il bersaglio di palbociclib.
Tale previsione è stata supportata dall’analisi dei dati genomici e da esperimenti di coltura cellulare: le cellule tumorali polmonari con difetti di LKB1 hanno mostrato una tendenza di maggiore sensibilità al palbociclib. Ora uno studio condotto da Taofeek Owonikoko, MD, a Winship sta usando lo stato LKB1 come biomarcatore per interpretare l’effetto di palbociclib.
Come funziona OncoPPI
Se le cellule sono macchine complesse, esistono diversi modi per capire come le parti delle macchine, dominate dalle proteine, si incastrano. Alcuni di essi comportano più passaggi di lavaggio per rimuovere i partner non specifici dopo la rottura delle cellule, ma FRET (Förster resonance energy transfer) no. Se due molecole fluorescenti con colori vicini allo spettro sono abbastanza vicine (meno di 10 nanometri), tale prossimità può essere rilevata da FRET.
Fu e i suoi colleghi hanno stabilito una piattaforma su larga scala per etichettare le proteine con due diverse molecole fluorescenti, introdurle nelle cellule tumorali e quindi rilevare le interazioni tra le proteine. Chiamano questa rete di proteine associate al cancro “OncoPPI.”
Partendo da una serie di 83 proteine correlate al cancro del polmone, il team ha rilevato più di 260 interazioni che non erano note in precedenza. Hanno testato le interazioni più volte, in diversi orientamenti e in altre linee cellulari del cancro del polmone con interazioni selezionate per stabilire l’affidabilità. Oltre l ‘ 80% delle interazioni rilevate dai ricercatori potrebbe essere confermato da un altro metodo (pulldown GST).
Come ulteriore esempio per illustrare l’utilità di una rete di interazione proteica, il team si è concentrato sulla prominente oncoproteina Myc, che è stata anche considerata “undruggable.”Ma i ricercatori potrebbero collegare Myc indirettamente attraverso NSD3 ad un’altra proteina chiamata Brd4, contro la quale sono stati sviluppati inibitori. Gli inibitori di Brd4 sono attualmente testati in studi clinici. Questa scoperta ha rivelato un nuovo percorso Brd4-NSD3-Myc come potenziali obiettivi per l’intervento terapeutico, afferma Fu.