Las pequeñas GTPasas son una superfamilia de enzimas que funcionan como «interruptores moleculares» y participan en la regulación de muchos procesos celulares. Todas las GTPasas pequeñas transducen información a través de vías de señalización, mediante la alternancia entre un estado activo ligado al GTP y un estado inactivo ligado al PIB. Para acelerar esta alternancia, las pequeñas GTPasas son reguladas por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que ayudan en la disociación del PIB, y también por proteínas activadoras de GTPasa (GAPs) que estimulan la hidrólisis del GTP. Junto con los GEF y los GAPs, los inhibidores de la disociación de guanina (IGD) pueden unirse a pequeñas GTPasas y regular su ubicación en la membrana o el citoplasma.
Las pequeñas GTPasas circulan entre un estado » on «vinculado al GTP y un estado» off » vinculado al PIB.
En términos de mecanobiología, las GTPasas pequeñas son muy importantes, ya que se han relacionado con el crecimiento celular, la diferenciación, la proliferación, la migración, el establecimiento y el mantenimiento de la polaridad, el transporte de vesículas y la organización citoesquelética .
La superfamilia de GTPasas pequeñas
La superfamilia de GTPasas pequeñas se ha dividido en cinco subfamilias basadas en secuencia y función.
Familia Ras
Estos son los miembros originales de la superfamilia de pequeñas GTPasas y son los principales reguladores de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Los miembros clave de las GTPasas Ras son Ras, Ral y Rap. Las mutaciones en la subfamilia Ras están muy relacionadas con la genesis tumoral, en particular el cáncer de pulmón, colon y páncreas .
Familia Rho
Los miembros de la familia Rho son reguladores clave de la reorganización de actina y están vinculados a muchos procesos en mecanobiología. Aunque hay alrededor de 20 miembros de la familia de GTPasas Rho, la investigación se ha centrado en tres miembros, RhoA, Rac1 y Cdc42. RhoA estimula la formación de fibras de estrés por polimerización de actina a través de los formins diáfanos. Rac y Cdc42 estimulan la formación de laminillas y filopodias sobresalientes, respectivamente. A diferencia de RhoA, Rac1 y Cdc42 inician la polimerización de actina por activación indirecta del complejo Arp2/3 a través de miembros de la familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich (AVISPA). Las rhogtpasas también pueden regular la dinámica del citoesqueleto de los microtúbulos, principalmente al influir en la unión de extremo positivo. Trabajos recientes han demostrado que las rhogtpasas son importantes en la integración de vías de señales de mecanotransducción, lo que conduce a cambios en la expresión génica. Biológicamente, la regulación de la rodpasa de la actina y del citoesqueleto de los microtúbulos es vital para muchos procesos celulares. Por ejemplo, durante el ciclo celular, las GTPasas Rho influyen en el posicionamiento del centrosoma, la formación del huso y la citocinesis. En las células no divididas, los miembros de la familia Rho son mediadores clave para el establecimiento y mantenimiento de la polaridad celular, la migración celular y la morfogénesis celular a través de la formación de lamelipodia y filopodia .
Familia Rab
Con más de 60 miembros identificados en humanos, las GTPasas Rab forman la rama más grande de la superfamilia de pequeñas GTPasas. Los Rabs son los principales reguladores del transporte de vesículas y el tráfico de membranas en las vías secretoras y endocíticas. El Rab activo unido al GTP se localiza en el citoplasma, mientras que el GDP inactivo se inserta en la membrana respectiva. Algunos ejemplos clave de Rabs incluyen Rab1 y Rab2, que regulan el tráfico intracelular de la sala de emergencias al Golgi, y el tráfico retrógrado de regreso a la sala de Emergencias, respectivamente. En términos de exo y endocitosis, Rab3, Rab26, Rab27 y Rab37 se asocian con vesículas secretoras para la exocitosis, mientras que Rab5 participa en la fusión de vesículas endosómicas durante la endocitosis temprana. La importancia del tráfico de membranas en la transmisión sináptica ha implicado Rabs en varios trastornos neurológicos como el Parkinson y la enfermedad de Huntington .
familia Ran
La subfamilia de GTPasa Ran es conocida principalmente por regular el transporte nucleocitoplasmático de ARN y proteínas a través del poro nuclear, y también es importante para el ensamblaje y la función del huso mitótico. La Ran unida al GTP es prevalente en el núcleo, mientras que la forma unida al GDP se encuentra en el citoplasma. Recientemente, los Ran se han relacionado con la organización de microtúbulos y la dinámica citoesquelética en axones neuronales .
Familia Arf
Las funciones celulares y el número de miembros para cada una de las cinco subfamilias de la superfamilia de pequeñas GTPasas.
Las GTPasas pequeñas del factor de ribosilación ADP (FRA) comprenden las proteínas Fra, Sar1 y proteínas similares a la Fra (Lar). Al igual que la subfamilia Rab, los ARF están muy involucrados en el transporte de vesículas y el tráfico de membranas. Las proteínas Arf reclutan capas de vesículas COPI para el Golgi, mientras que Sar1 recluta capas de vesículas COPI para la sala de emergencias . Junto con sus papeles bien documentados en el tráfico de membranas, las proteínas Arf, en particular Arf1 y 6, también se han relacionado con el remodelado de actina durante la migración celular y la fagocitosis, así como la citocinesis .