Discusión
Nuestros datos confirman que una repetición de trinucleótido CAG expandido en el gen humano del canal de calcio a1A es la mutación causante de la enfermedad en un grupo de familias con la variante SCA6 de ADCA.15 Encontramos la mutación SCA6 en aproximadamente el 13% de las familias alemanas con ADCA y, además, en cuatro pacientes considerados con ataxia esporádica antes de que se dispusiera de un diagnóstico molecular. La prevalencia de SCA6 parece ser similar o ligeramente superior a SCA1 (seis de 69 familias) y SCA2 (ocho de 69 familias), pero mucho menos frecuente que SCA3 (31 de 69 familias). Sin embargo, 15 de las 69 familias de nuestra serie siguen sin caracterizarse genéticamente y son candidatas a SCA4, SCA5 o, hasta ahora, formas indefinidas de SCA. La distribución de frecuencia de las mutaciones de SCA puede variar considerablemente en diferentes regiones geográficas debido a los efectos fundadores.20 Nuestros datos representan la distribución en la parte occidental de Alemania.
Curiosamente, encontramos la mutación SCA6 también en cuatro pacientes con ataxia «esporádica», lo que indica que aproximadamente un tercio (cuatro de 13) de nuestros parientes de SCA6 habían sido diagnosticados erróneamente con enfermedad esporádica antes. Retrospectivamente, los antecedentes familiares no fueron estrictamente informativos en los cuatro pacientes, ya que en tres casos uno de los padres murió a una edad más temprana que la ataxia manifestada en su descendencia. En el cuarto caso, la madre tenía dificultades de marcha atribuidas a la vejez (88 años), mientras que el hijo desarrolló ataxia a la edad de 53 años. Sin embargo, en los cuatro grupos, ningún otro miembro de la familia se vio afectado por la enfermedad. Aunque en estos casos retrospectivamente no se puede excluir una enfermedad hereditaria, el SCA6 parece ser más frecuente en pacientes con supuesta ataxia esporádica que en otras formas de SCA. En nuestra serie, todos los pacientes con SCA1 y SCA3 tenían antecedentes familiares de enfermedad hereditaria dominante definitiva. En SCA2, un paciente presentó ataxia esporádica, pero en este paciente se estableció una mutación de novo de un alelo intermedio inestable.El aumento de la frecuencia de pacientes supuestas esporádicas con SCA6 puede deberse a la manifestación tardía de la enfermedad (en nueve de los 21 pacientes mayores de 55 años) y a una anticipación menos prominente (aparición más temprana, progresión más rápida y enfermedad más grave en generaciones sucesivas) en SCA6 en comparación con SCA1, SCA2 y SCA3. Esto conduce a una mayor frecuencia de historias familiares poco informativas y a una mala interpretación de los trastornos de la marcha como discapacidad relacionada con la vejez u otros trastornos como el accidente cerebrovascular. Por lo tanto, recomendamos que los pacientes con ataxia aparentemente esporádica se sometan a pruebas para detectar la mutación SCA6. La penetrancia incompleta sería otra explicación para la presencia de la mutación SCA6 en pacientes con ataxia aparentemente esporádica, pero no encontramos portadores de genes asintomáticos en controles sanos.La inestabilidad y anticipación meiótica es una característica prominente en SCA1, SCA2 y SCA3. Sin embargo, no encontramos inestabilidad de transmisión en nuestra pequeña cohorte SCA6. A pesar de la duración estable de las repeticiones, la anticipación se produjo hasta 21 años en los casos examinados personalmente. En un paciente» esporádico » (inicio a los 53 años) cuya madre tenía trastornos de la marcha más allá de los 88 años, la anticipación podría ser de 35 años, pero no había exámenes personales ni pruebas moleculares disponibles en la madre.
Los fenotipos de SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6 muestran una enorme variabilidad dentro de las enfermedades y un solapamiento sustancial entre ellas (tabla 3; para detalles de nuestros pacientes con SCA1, SCA2 y SCA3 (ver Schölset al22-24). A pesar de la gran variedad de síntomas que acompañan a la ataxia, ningún signo clínico se restringió a un subgrupo de ADCA definido genéticamente. Esta no especificidad impide la predicción del defecto molecular subyacente a partir de investigaciones clínicas, al menos para casos individuales. Sin embargo, el inicio más allá de los 55 años de edad y un síndrome predominantemente cerebeloso con compromiso menos prominente de los sistemas no cerebelosos es frecuente en el SCA6. Sin embargo, la SCA6 no es una ataxia cerebelosa «pura» descrita como ADCA tipo III por Endurecer19, ya que se acompañó de formas leves de oftalmoplejía externa, espasticidad o neuropatía periférica en todos los pacientes de nuestra serie con una duración de más de cinco años. La disfagia fue un síntoma frecuente en SCA6 y se considera un signo de compromiso bulbar en ataxias espinocerebelosas. Como los reflejos nauseabundos y el movimiento ascendente del paladar blando eran normales en nuestros pacientes con SCA6, los problemas de deglución pueden ser causados por «ataxia» de los músculos palatofaríngeos y no pueden considerarse una prueba de compromiso multisistémico.
La diplopía fue un síntoma frecuente en los pacientes con SCA6 o SCA3, pero prácticamente no se observó en los pacientes con SCA1 o SCA2. Sin embargo, la diplopía parece ser menos inquietante entre los pacientes con SCA6, ya que este grupo no estaba interesado en probar gafas de prisma para compensar el problema. Por el contrario, para los pacientes con diplopía SCA3 fue un problema frecuente y mayor que obstruía la lectura y otras actividades. Las gafas de prisma fueron al menos de alguna ayuda en SCA3. Los potenciales evocados visuales fueron normales en el SCA6, pero mostraron amplitudes reducidas en un número considerable de pacientes con SCA1, SCA2 o SCA3.22-24
La RMN reveló atrofia cerebelosa predominante sin compromiso significativo del tronco encefálico a pesar de los problemas de deglución y oftalmoplejía en muchos pacientes. Estos hallazgos son consistentes con el informe original15 y con hallazgos neuropatológicos en una familia que supuestamente tiene SCA625 que muestra pérdida severa de células de Purkinje y pérdida moderada de células granulares, neuronas del núcleo dentado y neuronas en la aceituna inferior, pero solo atrofia muy leve del tronco encefálico.
Se ha demostrado que la isoforma a1A involucrada en SCA6 constituye P, Q o ambos tipos de canales de calcio, que son los canales de calcio predominantes en las células de Purkinje y granulado cerebeloso.2627 El hallazgo de que las mutaciones en el canal A1a-calcio causan ataxia y degeneración cerebelosa (de las células de Purkinje y gránulos) en ratones tambaleantes (tg) y más delgados (tg1a) que muestran ataxia cerebelosa y convulsiones 28 apoya la hipótesis de que este canal es esencial para el funcionamiento normal de las células de Purkinje y gránulos cerebelosos. En contraste con la naturaleza dominante de la mutación SCA6, las mutaciones tg y tg1a se consideran recesivas. Sin embargo, faltan estudios cuantitativos cuidadosos de células de Purkinje en ratones heterocigotos para la mutación tg y tg1a.
Recientemente, Ophoff et al16 han demostrado que cuatro mutaciones sin sentido en el gen del canal de calcio a1A causan migraña hemipléjica familiar y dos mutaciones que interrumpen el marco de lectura abierto del mismo gen causan ataxia episódica tipo 2. Por lo tanto, la migraña hemipléjica familiar, la ataxia episódica tipo 2 y la SCA6 deben considerarse trastornos alélicos. Esto puede explicar por qué la migraña hemipléjica familiar, así como la ataxia episódica tipo 2, se asocian con atrofia cerebelosa.2930 Curiosamente, en la migraña hemipléjica familiar solo las familias vinculadas al cromosoma 19p13, el locus del canal de calcio a1A, tenían atrofia cerebelosa.31 Clínicamente, el nistagmo es el único signo cerebeloso permanente en la ataxia episódica tipo 2, mientras que algunos pacientes con migraña hemipléjica familiar desarrollan ataxia junto a trastornos motores oculares cerebelosos.2930
Aunque el mismo canal iónico está involucrado en ataxia episódica tipo 2, migraña hemipléjica familiar y SCA6, los pacientes con SCA6 no presentaron características de ataxia episódica tipo 2 o migraña hemipléjica familiar. La ataxia se puede experimentar como un problema intermitente al comienzo de la SCA 6, pero esto es similar en otras formas de SCA. La impresión de cambios intermitentes a menudo está relacionada con períodos de estrés emocional que multiplican los problemas del sistema motor. De lo contrario, nuestros pacientes con SCA6 no notificaron ningún carácter episódico de los síntomas. Además, ninguno de nuestros pacientes con SCA6 se quejó de cefalea episódica, en contraste con los pacientes con ataxia episódica tipo 232
El mecanismo patógeno inducido por las repeticiones CAG expandidas se supone que es una ganancia de función probablemente mediada por proteínas asociadas.33 Sin embargo, la fisiopatología puede ser diferente en SCA6, ya que el gen SCA6 codifica una proteína que es esencial para la supervivencia de Purkinje y las células granulares. Los canales de calcio dependientes del voltaje median la entrada de calcio en las neuronas y desempeñan un papel importante en la excitabilidad de la membrana, la liberación del transmisor y la expresión génica.Los 34 canales de calcio consisten en múltiples subunidades con la subunidad α1 como la unidad formadora de poros principal que media la actividad del canal. A medida que la expansión repetida de CAG en el gen SCA6 se traduce en un estiramiento expandido de glutamina, puede interferir directamente con la función normal del canal de calcio a1A.
La identificación de SCA6 como un trastorno del canal iónico causado por el mismo canal de calcio dependiente del voltaje que en la ataxia episódica tipo 2 y la migraña hemipléjica familiar puede tener implicaciones importantes para las nuevas estrategias terapéuticas. Se supone que la acetazolamida modula la función en los canales iónicos dependientes del voltaje a través de la producción de acidosis metabólica. Curiosamente, es eficaz para reducir la frecuencia e intensidad de los ataques en ataxia episódica tipo 2. Además, los bloqueadores de los canales de calcio, como la flunarizina, son fármacos potentes para prevenir la migraña. Por último, la descripción del gen y la mutación responsables de SCA6 ofrece la oportunidad de caracterizar farmacológicamente este canal iónico en variantes normales y mutantes. Este potencial genera esperanzas de conceptos racionales de una terapia causal al menos en una forma de SCA.