Dieser Ansatz zeigte neue Wege auf, um Zellen anzugreifen, die Mutationen in krebserregenden Genen tragen. Als Beispiel zeigten die Forscher Empfindlichkeit gegenüber einem FDA-zugelassenen Medikament, Palbociclib, für ein Gen, das häufig in Lungenkrebszellen mutiert ist, die jetzt in einer klinischen Studie getestet wird.
Die Ergebnisse sind online in Nature Communications veröffentlicht.
Viele Gene, die das Wachstum von Krebszellen antreiben, haben keine Medikamente gegen sie. Für „Tumorsuppressor“ -Gene sind sich Forscher oft nicht sicher, wie sie ihnen nachgehen sollen. Wenn die Tumorsuppressoren verschwunden sind, werden die Zellen oft gestörter, aber es gibt kein Bullseye mehr, auf das man zielen kann. Die Ausnutzung der Krebszellen derangement bleibt eine gewaltige Herausforderung, sagt Senior-Autor Haian Fu, PhD.
„Unser Ansatz besteht darin, Tumorsuppressoren in den Kontext eines Netzwerks krebsassoziierter Proteine zu stellen und Tumorsuppressoren über ein bekanntes Wirkstoffzielprotein mit Arzneimitteln zu verknüpfen“, sagt Fu. „Auf diese Weise können Veränderungen in einem Tumorsuppressor mit der Reaktion des Ziels auf das angeschlossene Medikament in Verbindung gebracht werden.“
Die Studie ist Teil eines Vorstoßes des Cancer Target Discovery and Development (CTD2) -Netzwerks des National Cancer Institute, um genomische Daten in therapeutische Strategien zu übersetzen, sagt er. Emory ist Mitglied des NCI CTD2-Netzwerks.
Fu hat den Winship Partner in Research Stiftungslehrstuhl inne und ist Leiter des Winship Discovery and Developmental Therapeutics Program, Direktor des Emory Chemical Biology Discovery Center und Professor für Pharmakologie und Hämatologie sowie medizinische Onkologie. Co-korrespondierender Autor Fadlo Khuri, MD, behält seine Professur am Winship Cancer Institute bei und ist jetzt Präsident der American University of Beirut im Libanon.
Krebsforscher haben nach Möglichkeiten gesucht, Mutationen im Gen STK11 / LKB1 anzuvisieren, die bei 15 bis 25 Prozent der nicht-kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen auftreten. Der Tumorsuppressor STK11 / LKB11 kodiert für ein Enzym, von dem angenommen wird, dass es die Zellmigration und den Stoffwechsel reguliert.
Eine der neu identifizierten Interaktionen des Winship-Teams – ein „Faden“ im Spinnennetz – deutete darauf hin, dass Palbociclib, das kürzlich gegen metastasierten Brustkrebs zugelassen wurde, durch die Verbindung von LKB1 mit CDK4, dem Ziel von Palbociclib, gegen Zellen wirken könnte, die Mutationen in LKB1 tragen.
Diese Vorhersage wurde durch genomische Datenanalyse und Zellkulturexperimente gestützt: Lungenkrebszellen mit LKB1-Defekten zeigten eine Tendenz zu erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Palbociclib. Jetzt verwendet eine Studie unter der Leitung von Taofeek Owonikoko, MD, bei Winship den LKB1-Status als Biomarker für die Interpretation der Wirkung von Palbociclib.
Funktionsweise von OncoPPI
Wenn Zellen komplexe Maschinen sind, gibt es verschiedene Möglichkeiten, herauszufinden, wie die von Proteinen dominierten Teile der Maschinen zusammenpassen. Einige von ihnen beinhalten mehrere Waschschritte, um unspezifische Partner nach dem Auseinanderbrechen von Zellen zu entfernen, FRET (Förster Resonance Energy Transfer) jedoch nicht. Wenn zwei fluoreszierende Moleküle mit Farben, die nahe am Spektrum sind, nahe genug sind (weniger als 10 Nanometer), kann diese Nähe durch FRET nachgewiesen werden.
Fu und seine Kollegen etablierten eine groß angelegte Plattform, um Proteine mit zwei verschiedenen fluoreszierenden Molekülen zu markieren, sie in Krebszellen einzuführen und dann Wechselwirkungen zwischen den Proteinen nachzuweisen. Sie nennen dieses Netzwerk von krebsassoziierten Proteinen „ONCO“.“
Ausgehend von einem Satz von 83 Lungenkrebs-verwandten Proteinen entdeckte das Team mehr als 260 Interaktionen, die zuvor nicht bekannt waren. Sie testeten die Wechselwirkungen mehrmals in verschiedenen Orientierungen und in anderen Lungenkrebszelllinien mit ausgewählten Wechselwirkungen, um die Zuverlässigkeit festzustellen. Mehr als 80 Prozent der von den Forschern entdeckten Wechselwirkungen konnten mit einer anderen Methode (GST Pulldown) bestätigt werden.
Als zusätzliches Beispiel zur Veranschaulichung des Nutzens eines Protein-Interaktionsnetzwerks konzentrierte sich das Team auf das prominente Onkoprotein Myc, das ebenfalls als „nicht medikamentös“ eingestuft wurde.“ Aber die Forscher konnten Myc indirekt über NSD3 mit einem anderen Protein namens Brd4 verbinden, gegen das Inhibitoren entwickelt wurden. Brd4-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien getestet. Dieser Befund zeigte einen neuen Weg Brd4-NSD3-Myc als potenzielle Ziele für therapeutische Intervention, Fu sagt.