tento přístup odhalil nové způsoby cílení buněk nesoucích mutace v genech způsobujících rakovinu. Jako příklad vědci ukázali citlivost na lék schválený FDA, palbociklib, pro gen, který je běžně mutován v buňkách rakoviny plic, který je nyní testován v klinické studii.
výsledky jsou publikovány online v Nature Communications.
mnoho genů, které řídí růst rakovinných buněk, nemá proti nim žádné léky. U genů“ potlačujících nádor “ si vědci často nejsou jisti, jak za nimi jít. Když jsou nádorové supresory pryč, buňky se často stávají vyšinutějšími, ale není tu žádný terč. Využití vyšinutí rakovinných buněk zůstává skličující výzvou, říká vedoucí autor Haian Fu, PhD.
„naším přístupem je umístit supresory nádorů do kontextu sítě proteinů spojených s rakovinou a propojit supresory nádorů s léky prostřednictvím známého cílového proteinu léčiva,“ říká Fu. „Tímto způsobem mohou být změny v tumor supresoru spojeny s odpovědí cíle na připojené léčivo.“
studie je součástí tlaku sítě National Cancer Institute ‚ s Cancer Target Discovery and Development (CTD2), která převádí genomická data do terapeutických strategií, říká. Emory je členem sítě NCI CTD2.
Fu je držitelem Winship partnera ve Výzkumném dotovaného židle a je lídrem Winship Discovery and Developmental Therapeutics Program, ředitel Emory Chemical Biology Discovery Center a profesor farmakologie a hematologie a lékařské onkologie. Spoluautor fadlo Khuri, MD, udržuje jmenování profesorem na Winship Cancer Institute a nyní je prezidentem Americké univerzity v Bejrútu v Libanonu.
výzkumníci rakoviny hledali způsoby cílení mutací v genu STK11 / LKB1, který se nachází u 15 až 25 procent nemalobuněčných karcinomů plic. Tumor supresor STK11 / LKB11 kóduje enzym, o kterém se předpokládá, že reguluje buněčnou migraci a metabolismus.
jedna z nově identifikovaných interakcí týmu Winship – „vlákno“ v pavučině-naznačilo, že palbociklib, nedávno schválený proti metastazujícímu karcinomu prsu, může působit proti buňkám nesoucím mutace v LKB1 prostřednictvím spojení LKB1 s CDK4, cílem palbociklibu.
tato predikce byla podpořena analýzou genomických dat a experimenty s buněčnou kulturou: buňky rakoviny plic s defekty LKB1 vykazovaly tendenci zvýšené citlivosti na palbociklib. Nyní studie vedená TAOFEEK Owonikoko, MD, ve Winship používá stav LKB1 jako biomarker pro interpretaci účinku palbociklibu.
jak funguje OncoPPI
pokud jsou buňky složitými stroji, pak existuje řada způsobů, jak zjistit, jak části strojů, v nichž dominují proteiny, zapadají do sebe. Některé z nich zahrnují několik mycích kroků k odstranění nespecifických partnerů po rozpadu buněk od sebe, ale FRET (Förster resonance energy transfer) ne. Pokud jsou dvě fluorescenční molekuly s barvami, které jsou blízko spektra, dostatečně blízko (méně než 10 nanometrů), může být tato blízkost detekována pražcem.
Fu a jeho kolegové vytvořili rozsáhlou platformu pro označování proteinů dvěma různými fluorescenčními molekulami, jejich zavedení do rakovinných buněk a následnou detekci interakcí mezi proteiny. Nazývají tuto síť proteinů spojených s rakovinou “ OncoPPI.“
počínaje souborem 83 proteinů souvisejících s rakovinou plic, tým detekoval více než 260 interakcí, které nebyly dříve známy. Testovali interakce několikrát, v různých orientacích a v jiných buněčných liniích rakoviny plic s vybranými interakcemi, aby se stanovila spolehlivost. Více než 80 procent interakcí, které vědci zjistili, by mohlo být potvrzeno jinou metodou (GST pulldown).
jako další příklad pro ilustraci užitečnosti proteinové interakční sítě se tým zaměřil na prominentní onkoprotein Myc, který byl také považován za “ unruggable.“Ale vědci by mohli připojit Myc nepřímo přes NSD3 k jinému proteinu zvanému Brd4, proti kterému byly vyvinuty inhibitory. Inhibitory Brd4 jsou v současné době testovány v klinických studiích. Toto zjištění odhalilo novou cestu Brd4-NSD3-Myc jako potenciální cíle pro terapeutickou intervenci, říká Fu.