Les petites GTPases sont une super-famille d’enzymes qui fonctionnent comme des « commutateurs moléculaires » et sont impliquées dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Toutes les petites GTPases transmettent des informations par des voies de signalisation, par alternance entre un état lié au GTP actif et un état lié au GDP inactif. Afin d’accélérer cette alternance, les petites GTPases sont elles-mêmes régulées par des facteurs d’échange de nucléotides de guanine (GEF), qui aident à la dissociation du GDP, ainsi que par des protéines activatrices de GTPases (GAPs) qui stimulent l’hydrolyse du GTP. Avec les GEF et les GAPs, les inhibiteurs de dissociation de la guanine (IGD) peuvent se lier aux petites GTPases et réguler leur emplacement sur la membrane ou le cytoplasme.
Les petites GTPases font un cycle entre un état « on » lié au GTP et un état « off » lié au PIB.
En termes de mécanobiologie, les petites GTPases sont très importantes, ayant été liées à la croissance cellulaire, à la différenciation, à la prolifération, à la migration, à l’établissement et au maintien de la polarité, au transport des vésicules et à l’organisation cytosquelettique.
La superfamille des petites GTPases
La superfamille des petites GTPases a été divisée en cinq sous-familles basées sur la séquence et la fonction.
Famille Ras
Ce sont les membres originaux de la superfamille des petites GTPases et sont des régulateurs majeurs de la prolifération, de la différenciation et de la survie des cellules. Les membres clés des GTPases Ras sont Ras, Ral et Rap. Les mutations de la sous-famille Ras sont fortement liées à la génèse tumorale, en particulier au cancer du poumon, du côlon et du pancréas.
Famille Rho
Les membres de la famille Rho sont des régulateurs clés de la réorganisation de l’actine et sont liés à de nombreux processus en mécanobiologie. Bien qu’il y ait environ 20 membres de la famille des GTPases Rho, la recherche s’est concentrée sur trois membres, RhoA, Rac1 et Cdc42. RhoA stimule la formation de fibres de stress par polymérisation de l’actine à travers les formines diaphanes apparentées. Rac et Cdc42 stimulent la formation de lamellipodes protrusifs et de filopodes respectivement. Contrairement à RhoA, Rac1 et Cdc42 initient la polymérisation de l’actine par activation indirecte du complexe Arp2/3 par l’intermédiaire de membres de la famille des protéines du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). Les RhoGTPases peuvent également réguler la dynamique du cytosquelette des microtubules, principalement en influençant la liaison à l’extrémité plus. Des travaux récents ont démontré que les RhoGTPases sont importantes dans l’intégration des voies de signaux de mécanotransduction, conduisant à des changements dans l’expression des gènes. Biologiquement, la régulation RhoGTPase du cytosquelette de l’actine et des microtubules est vitale pour de nombreux processus cellulaires. Par exemple, au cours du cycle cellulaire, les Rho GTPases influencent le positionnement du centrosome, la formation du fuseau et la cytokinèse. Dans les cellules qui ne se divisent pas, les membres de la famille Rho sont des médiateurs clés pour l’établissement et le maintien de la polarité cellulaire, de la migration cellulaire et de la morphogenèse cellulaire via la formation de lamellipodes et de filopodes.
Famille de Rab
Avec plus de 60 membres identifiés chez l’homme, les GTPases de Rab forment la plus grande branche de la superfamille des petites GTPases. Les RAB sont des régulateurs majeurs du transport des vésicules et du trafic membranaire dans les voies sécrétoires et endocytaires. Le Rab lié au GTP actif se localise dans le cytoplasme tandis que le GDP lié inactif est inséré dans la membrane respective. Quelques exemples clés de Rabs incluent Rab1 et Rab2, qui régulent le trafic intracellulaire de l’ER au Golgi, et le trafic rétrograde vers l’ER, respectivement. En termes d’exo- et d’endocytose, Rab3, Rab26, Rab27 et Rab37 s’associent aux vésicules sécrétoires pour l’exocytose, tandis que Rab5 est impliqué dans la fusion des vésicules endosomiques au cours d’une endocytose précoce. L’importance du trafic membranaire dans la transmission synaptique a impliqué le Rabs dans divers troubles neurologiques tels que la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.
Famille Ran
La sous-famille des GTPases Ran est principalement connue pour réguler le transport nucléocytoplasmique de l’ARN et des protéines à travers le pore nucléaire, et est également importante pour l’assemblage et la fonction du fuseau mitotique. Le Ran lié au GTP est répandu dans le noyau tandis que la forme liée au GDP se trouve dans le cytoplasme. Récemment, les RAN ont été liés à l’organisation des microtubules et à la dynamique du cytosquelette dans les axones neuronaux.
Famille Arf
Les fonctions cellulaires et le nombre de membres pour chacune des cinq sous-familles de la superfamille des petites GTPases.
Les petites GTPases du facteur d’ADP-ribosylation (ARF) comprennent les protéines Arf, Sar1 et les protéines de type Arf (Arl). Semblables à la sous-famille des Rab, les Arf sont très impliquées dans le transport des vésicules et le trafic membranaire. Les protéines Arf recrutent des couches de vésicules COPI dans le Golgi, tandis que Sar1 recrute des couches de vésicules COPII dans l’ER. En plus de leurs rôles bien documentés dans le trafic membranaire, les protéines Arf, en particulier Arf1 et 6, ont également été liées au remodelage de l’actine lors de la migration cellulaire et de la phagocytose, ainsi qu’à la cytokinèse.